高脂血症性胰腺炎的发病机制研究进展*

李丽飞，向 茜

昆明医科大学第五附属医院（红河州滇南中心医院），云南 个旧 661000

高脂血症性胰腺炎（hyperlipidemic pancreatitis，HLP）是指高脂血症所引起的胰腺炎，最先在1952 年由KLATSKIN提出血清三酰甘油（triglyceride ，TG）的升高与其密切相关，因此又称高三酰甘油血症性胰腺炎（hy⁃pertriacylglycerolemia pancreatitis，HTGP）［1］。高脂血症急性胰腺炎（hyperlipidemia acute pancreatitis，HLAP）患者发生全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome ，SIRS）、多器官功能衰竭（multiple organ dys⁃function syndrome，MODS）的风险与一般急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）相比更高，且TG 越高，预后也越差［2］。

HLP 与其他病因所引起的AP 相比具有年轻化、重症化、易复发、预后差等特点［3］。近年来关于HLP发病机制的研究逐渐增多，但具体发病机制尚未阐述明确，其发病机制的明确可能为临床诊治提供思路，因此本文就其近几年来国内外HLP相关研究机制进展做一综述。

1 游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）

TG 被胰脂肪酶分解为FFA 和甘油，FFA 为不饱和脂肪酸。FFA在血中与血浆清蛋白结合后可运输至全身供组织氧化利用，但当血中FFA超过清蛋白的结合能力时，将导致血中FFA剩余，过剩的FFA通过对细胞膜脂肪的过氧化反应对胰腺腺泡和血管内皮细胞起到直接细胞毒作用。Anna 等［4］实验证明不饱和脂肪酸较饱和脂肪酸毒性更强。胰腺毛细血管损伤可引起胰腺缺血、胰腺腺泡细胞内PH 值下降、酸性环境的形成，酸性环境可进一步激活胰蛋白酶原且同时加强FFA对细胞的毒性作用，引起胰腺腺泡细胞自身消化，同时过多的FFA、TG 使血液黏稠度增加，进一步引起胰腺血液循环受阻，从而加重胰腺本身的炎症反应［2，5］。Mateu［6］通过对AP小鼠胰腺坏死脂肪组织中脂质成份分析发现AP 组较与对照组相比其坏死胰腺脂肪组织中TG水平降低（P＜0.01），而FFA水平升高（P＜0.01），这进一步说明坏死胰腺组织中的TG 被水解为FFA。同时相关研究指出FFA、FFA/白蛋白比值、C 反应蛋白可作为AP 的独立危险因素，三者均与患者病情严重程度呈正相关表现，可为临床判断HLP患者的病情严重程度提供依据［7-8］。目前关于是否存在引起细胞毒性的不饱和脂肪酸阈值尚无统一结论，正在进一步研究中。

2 钙超载

钙离子（Ca2+）作为细胞内的第二信使在胰腺腺泡细胞的病理生理过程起重要作用，在AP 时通过产生大量促炎因子以及放大炎症反应加重病情［9］。乳糜微粒、不饱和脂肪酸、胆汁酸可引起细胞内Ca2+浓度升高，而饱和脂肪酸无明显引起Ca2+升高的作用［10］。过多的FFA引起胰腺腺泡细胞内Ca2+浓度升高，导致钙超载，高浓度的Ca2+可导致：（1）胰酶过度活化，甚至导致胰腺自身消耗损伤［11］；（2）氧自由基生成增加；（3）促进炎性介质释放；（4）过度激活磷脂酶A2（phospholipase a2 ，PLA2），促使血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）、血栓素A2（thromboxanea2，TXA2）生成增加，引起微循环障碍；（5）线粒体功能障碍［12］。在小鼠动物模式实验中，通过阻断钙释放激活钙通道，减少胰腺炎进展的风险，呈现出良好的细胞器官保护作用，因此通过阻断Ca2+通道降低钙超载，可减少胰腺腺泡细胞的凋亡［13-14］。

3 微循环障碍

微循环是指参与组织或细胞进行物质、能量、信息的传递系统，良好的微循环灌注对于维持组织器官正常生理代谢功能具有重要作用。高甘油三脂血症（hypertriglycer⁃ide，HTG）在微循环障碍、血流动力学与血液流变学异常中起到启动和加重胰腺自身损伤以及炎性反应的重要作用［15］。李慧丽［16］对105例AP患者分为HLAP 组与其他病因组，研究发现HLAP组血黏度（5.65±1.89高切，mpa·s VS 4.14±0.52 高切，mpa·s）、红细胞压积（hematocrit，HCT）（0.52±0.06 L/L VS 0.38±0.05 L/L）、D-二聚体（979.8±318.4 μg/L VS 617.2±156.7 μg/L）明显升高，而血液粘稠度、HCT、D-二聚体的增高可明显影响血液流变学，易于形成血栓。王文强等通过动物实验研究也证实高脂血症可加重AP 实验动物的微循环系统损伤，导致微循环障碍［17］。胰腺微循环障碍表现总结如下：（1）乳糜微粒的聚集可阻塞毛细血管使血液流变学异常，导致血液高凝及微血栓形成；（2）胰腺微血管痉挛、微血管内皮损伤，从而血管通透性增加；（3）缺血再灌注，氧自由基增加［18］。

4 氧化应激

氧化应激是指机体内氧化作用与抗氧化作用的失衡，Hagar等［19］通过动物实验研究发现减轻胰腺氧化应激损伤可以减轻AP。氧化应激可以激活炎性反应，促进炎性细胞聚集，进而加重胰腺组织的损伤，而抗氧化应激反应相关治疗后可明显减轻AP 的胰腺损伤以及与其相关的其他脏器损伤［20］。

5 炎性介质－细胞因子损伤

王毓锋等［18］发现在AP时促炎因子白细胞介素-1（in⁃terleukin-1，IL-1）、白 细 胞 介 素-6 （interleukin-6，IL-6）、肿 瘤 坏 死 因 子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）、内皮素（endothelin，ET）、P 选择素（P selec⁃tin，Ps）等 生 成 增 加，而 白 细 胞 介 素-10 （interleu⁃kin-10，IL-10）、一氧化氮 （nitric oxide，NO）、一 氧化 碳（carbon monoxide，CO）、硫 化 氢（hydrogen sul⁃phide，H2S）、氢 气（hydrogen，H2）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等抗炎因子生成减少，因而导致促炎与抗炎因子的失衡，引起组织损伤。同时在AP 时由于FFA 对胰腺组织细胞的毒性作用、胰酶激活导致的粒细胞活化、内环境的破坏都可启动炎性反应，引起SIRS、MODS加重胰腺组织的损伤，同时在多种炎性介质的作用下，全身各脏器的血浆成分大量渗出，造成血液浓缩进一步加重微循环障碍［3］。

6 细胞信号转导通路

AP 时中性粒细胞的过度激活导致大量炎性介质释放过程主要是通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphati⁃dylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/PKB）信号转导通路来参与活化，同时介导TNF-α、IL-1等炎性因子的产生。一项在大鼠AP 合并肾损伤模型的研究中发现在使用P13K信号转导通路抑制剂wortmannin后，可减轻胰腺组织的坏死以及炎性细胞浸润、缓解其病理组织学的改变，其中胰腺髓过氧化物酶作为代表中性粒细胞浸润程度的指标水平也明显下降，TNF-α和IL-1的表达也显著降低。进一步说明P13K 信号转导通路参与调控重症急性胰腺炎（se⁃vere acute pancreatitis，SAP）时胰腺组织的炎症反应过程，并调节TNF-α和IL-1的产生，进而在SAP的全身炎症反应中发挥作用［21-24］。

7 基因多态性

目前关于囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibro⁃sis transmembrane conductance regulator，CFTR）参与AP发生发展过程中的研究越来越多，Chang等［25］通过对134例HTG 患者的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LPL）基因研究发现CFTR突变/变体/单倍型和TNF的启动子多态性与HTGP 相关，在发生和未发生AP 的HTG 患者中，CFTR 基因突变率分别为26.1%和1.3%，因此可以作为预测HTGP 的独立风险因素。同时他们的另外一项研究［26］发现最常见的LPL基因突变是S447X，在携带S447X突变的HTG 患者中HLP 的发病率可高达77.8%。此外，Shan 等［27］发现miR-372 在HTGP 中的表达显著上调，TG越高其表达越活跃（r= 0.666、P＜0.001）并随着疾病的严重程度而增加，同miR-372表达水平和急性生理学和慢性健康评估二评分联合使用可提高HTGP的诊断价值，因此可为临床诊断和严重程度评估提供新的策略。

8 结论与展望

HLP的发病机制多样且多种发病机制常交叉存在。高浓度的不饱和脂肪酸可引起钙超载的发生，导致胰腺组织自身损伤；同时过度激活PLA2，使PAF、TXA2 生成增加，导致微循环障碍，促进氧自由基产生；进而引起炎性介质释放，加重微循环障碍，共同促进SIRS、MODS 发生，进一步加重病情。血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）危险因素之一，其中TG 升高与心肌梗死、冠心病死亡风险呈正相关［28］，而HLP患者以TG升高为主，因此推断HLP与ASCVD关系密切，但目前相关循证医学证据较少。HLP发病机制仍不完全明确且为多因素交互作用，未来尚需深入研究，并针对发病机制提出更多治疗措施，有望从根本上改善患者疗效及预后。