达格列净致非高糖血症性酮症酸中毒3例并文献复习

商永芳　杨颖　李盈　林青　王晔　张方华

［摘要］目的报道3例使用达格列净导致酮症酸中毒的病例并复习文献，以提高该药的临床应用安全性。方法回顾性分析2019年9月—2020年3月青岛市中心医院内分泌科收治，应用达格列净后出现酮症酸中毒的3例病人，结合文献探讨发生酮症酸中毒的原因及病人的临床特点。结果3例糖尿病病人有2例为初次使用达格列净，1例病人用药数月，3例病人均合并使用胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，发生酮症酸中毒时症状不明显，易于漏诊、误诊。结论应用达格列净病人需注意酮症酸中毒的发生，尤其与GLP-1受体激动剂合用时。

［关键词］钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；糖尿病酮症酸中毒；药物相关性副作用和不良反应；病例报告

［中图分类号］R977.15;R587.22［文献标志码］B［文章编号］2096-5532（2023）03-0439-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2023.59.104［开放科学（资源服务）标识码（OSID）］

［网络出版］https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.r.20230808.0909.002;2023-08-0908：32：41

THREE CASES OF EUGLYCEMIC DIABETIC KETOACIDOSIS INDUCED BY DAPAGLIFLOZIN AND LITERATURE REVIEW SHANG Yongfang， YANG Ying， LI Ying， LIN Qing， WANG Ye， ZHANG Fanghua （Department of Endocrinology， Affi-liated Qingdao Central Hospital， Qingdao University， Qingdao 266042， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo improve the safety of dapagliflozin in clinical application by reporting three cases of euglycemic diabetic ketoacidosis caused by dapagliflozin and reviewing the literature. MethodsThree patients with diabetes who experienced ketoacidosis after administration of dapagliflozin in the Department of Endocrinology of Qingdao Central Hospital from September 2019 to March 2020 were analyzed retrospectively. According to clinical data and literature review， the causes of ketoacidosis and the clinical characteristics of these patients were analyzed. ResultsAmong the three patients with diabetes， two patients were treated with dapagliflozin for the first time， and one patient was treated for several months. All the three patients were treated in combination with glucagon-like peptide 1 （GLP-1） receptor agonist. The symptoms of ketoacidosis were not obvious， and missed diagnosis and misdiagnosis can easily occur. ConclusionAttention should be paid to the occurrence of ketoacidosis in patients with diabetes administrated dapagliflozin， especially when combined with GLP-1 receptor agonist.

［KEY WORDS］sodium-glucose transporter 2 inhibitors; diabetic ketoacidosis; drug-related side effects and adverse reactions; case reports

鈉-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂是一类新型的降糖药物，主要作用于肾小管的SGLT-2，阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，使尿液中葡萄糖的排泄增加，从而达到降低血糖水平的目的[1-2]。达格列净于2017年3月在我国上市，是我国首个获批上市的SGLT-2抑制剂。达格列净除具有显著的降糖效果[3]，还可以降低射血分数减少的心力衰竭病人的全因病死率及减少糖尿病病人的肾脏终点事件[4-6]。随着达格列净心力衰竭适应证获批，适应证人群进一步扩大，其应用前景广阔，但临床用药安全性颇受临床医生关注[7-8]。由于达格列净在我国上市时间短，缺乏大样本临床真实的安全性数据，且个案报道较少。王育苗等[7]于2020年检索了国内外5个平台的数据，在纳入的15例发生不良反应病例中就有5例发生糖尿病酮症酸中毒。鉴于此，本文介绍我院3例使用达格列净后出现酮症酸中毒的病人，并进行原因分析，以期为以后该药的临床安全用药提供参考。

1病例报告

例1，女，35岁。于2019年9月19日因“发现高糖血症2年，皮肤瘙痒1 d”收入本院内分泌科。入院时糖化血红蛋白9.7%，随机血糖13.4 mmol/L，入院诊断为“2型糖尿病、食管平滑肌瘤術后、慢性荨麻疹、高血压（2级，极高危）”。病人2年前行食管平滑肌瘤手术时发现血糖升高，既往未曾应用降糖药物。病人身高150 cm，体质量68 kg，体质量指数（BMI）30.2 kg/m²。入院后肝肾功、甲状腺功能、血常规检查均正常，空腹血糖（FBG）13.3 mmol/L，空腹连接肽（C肽）2.29 μg/L，尿糖（+++），尿酮体（-），尿蛋白（+）。入院后给予达格列净10 mg每日1次口服，联合利拉鲁肽0.6 mg每日1次皮下注射降糖治疗。病人用药后出现食欲减退，无恶心、呕吐，进食量减少至平日进食量的70%左右。于2019年9月23日查尿糖（++++），尿酮体（+++），FBG 8.0 mmol/L，餐后血糖在5～8 mmol/L之间；病人无恶心、呕吐等症状。当日复查尿糖（++++），尿酮体（++++）；血气分析：pH值7.25，实际碳酸氢根8.8 mmol/L，阴离子间隙21 mmol/L，实际碱剩余-15.9 mmol/L。给予停用达格列净、利拉鲁肽，静脉补液，静脉应用胰岛素降糖。次日复查血气分析：pH值7.31，实际碳酸氢根13.6 mmol/L，阴离子间隙15 mmol/L，实际碱剩余-10.8 mmol/L。2019年9月24日出现恶心，无呕吐。2019年9月25日复查尿糖（+++），尿酮体（-）。于2019年9月27日病人恶心症状消失。出院时给予磷酸西格列汀片100 mg每日1次口服；阿卡波糖50 mg每日3次口服降糖治疗。

例2，女，64岁。于2019年9月8日因“头晕4 d”收入本院神经内科。病人入院时行走有摇晃感，既往糖尿病史10余年，高血压病史20余年。颅脑核磁共振成像（MRI）示左侧桥臂急性或亚急性脑梗死，入院诊断为“脑梗死、2型糖尿病和高血压”。入院后给予阿卡波糖50 mg每日3次口服，门冬胰岛素30早餐前20 U、晚餐前20 U，每日2次皮下注射降糖治疗。病人身高155 cm，体质量69 kg，BMI为28.7 kg/m²。入院后实验室检查肝肾功能、甲状腺功能、血常规均正常，FBG 16.6 mmol/L，C肽0.94 μg/L，尿糖（+++），酮体（-）。于2019年9月17日请内分泌科会诊，停用上述降糖方案，调整为达格列净10 mg 每日1次口服，利拉鲁肽0.6 mg每日1次皮下注射，地特胰岛素26 U每日1次皮下注射。2019年9月20日出院。病人于2019年9月23日出现恶心，食欲差，进食量减少，约为平日进食量50%。2019年9月26日出现呕吐，遂于我院急诊就诊，查随机血糖10.8 mmol/L，尿糖（+++），尿酮体（+++）；血气分析：pH值7.30，实际碳酸氢根16.2 mmol/L，阴离子间隙17 mmol/L，实际碱剩余-10.1 mmol/L。以“糖尿病酮症酸中毒”收入我院内分泌科。暂停达格列净、利拉鲁肽及地特胰岛素，给予静脉补液、皮下泵入胰岛素降糖治疗，于当日22：00复查尿酮体（-），尿糖（+++），次日复查尿酮体仍为阴性，未再呕吐，恶心减轻。出院时给予赖脯胰岛素25早餐前24 U、晚餐前20 U每日2次皮下注射治疗。

例3，女，38岁。于2020年2月3日因“停经9+5 d，要求流产”收入我院产科。入院时糖化血红蛋白12.7%，随机血糖10.4 mmol/L，入院诊断为“早孕、2型糖尿病、冠心病、陈旧性心肌梗死、冠状动脉支架置入术后、高血压”。病人10年前妊娠期间诊断为糖尿病，孕期行胰岛素皮下注射治疗，产后口服药联合胰岛素降糖。5月前开始应用达格列净10 mg每日1次口服，阿卡波糖50 mg每日3次口服，利拉鲁肽0.6 mg每日1次皮下注射，地特胰岛素12 U每日1次皮下注射降糖治疗。此次入院前2 d出现恶心、呕吐，食欲差，进食量减少，约为平日进食量40%，自测尿妊娠试验阳性，于我院产科就诊，以“2型糖尿病合并妊娠”收入产科病房。病人身高160 cm，体质量69 kg，BMI 26.9 kg/m²。入院当日实验室检查：肝肾功能、甲状腺功能、血常规、B型钠尿肽均正常；FBG 10.4 mmol/L，空腹C肽1.19 μg/L，尿糖（++++），尿酮体（++++）。入院当日血气分析：pH值7.25，实际碳酸氢根8.3 mmol/L，阴离子间隙22 mmol/L，实际碱剩余-16.5 mmol/L。以“糖尿病酮症酸中毒”转至内分泌科病房，给予停用达格列净、利拉鲁肽及阿卡波糖和地特胰岛素，予以静脉补液、赖脯胰岛素皮下泵入降糖治疗。次日复查尿糖（+++），尿酮体（+++）。复查血气分析：pH值7.34，实际碳酸氢根11.9 mmol/L，阴离子间隙14 mmol/L，实际碱剩余 -11.8 mmol/L。2020年2月6日复查尿糖（+++），尿酮体（-），仍感恶心，无呕吐。病人行流产术手术，出院时给予病人赖脯胰岛素25 早餐前18 U、晚餐前14 U每日2次皮下注射降糖治疗。

2讨论

糖尿病酮症酸中毒是糖尿病的急性并发症，发作时病人血糖常≥ 13.9 mmol/L，多发生于1型糖尿病病人。与经典的糖尿病酮症酸中毒不同，SGLT-2 抑制剂引起酮症酸中毒时，病人血糖常<13.9 mmol/L，为非高糖血症性酮症酸中毒（eDKA）[8]。2017年，PEREYRA等[9]报道了1例17岁1型糖尿病病人在口服达格列净后发生了eDKA。其后陆续有2型糖尿病病人应用达格列净后出现eDKA的报道[10-13]。本文3例病人发生酮症酸中毒时血糖均＜13.9 mmol/L，且病例1首先出现了尿酮体阳性，次日出现恶心、呕吐症状，起病隐匿，容易漏诊或误诊。

SGLT-2抑制剂所致的糖尿病酮症酸中毒，血糖水平不高，多为eDKA，是药物罕见副作用，临床容易漏诊及误诊。SGLT-2抑制剂所致酮症酸中毒机制尚不明，可能与以下几方面有关。①SGLT-2抑制剂促进尿糖排泄，使每日排糖量达80～120 g[14]，体内葡萄糖呈负平衡，脂肪分解加速，促进脂肪酸氧化和酮体生成。②应用SGLT-2抑制剂的病人中，血清胰高血糖素水平升高，胰岛素水平下降，胰岛素/胰高血糖素比值下降，促进肝脏脂肪酸氧化和酮体生成增加[15]。③SGLT-2抑制剂使肾脏排泄酮体减少，血酮体将进一步升高，在酮体浓度达到一定程度后，出现酸碱平衡紊乱，发生酮症酸中毒。④SGLT-2 抑制剂产生水和钠负平衡，容易出现血容量不足[16]，特别是在恶心、呕吐和摄入不足的情况下，血容量进一步下降，引起胰高血糖素、皮质醇和肾上腺素的升高，进而增加了胰岛素抵抗，脂肪分解和酮体生成，加重酮症酸中毒。⑤SGLT-2抑制剂所致eDKA，发生时血糖水平不高（<13.9 mmol/L），病人及接诊医师都易忽视酮症酸中毒的存在，易漏诊及误诊。当与GLP-1受体激动剂联用时，病人出现食欲减退、恶心，临床医生可能认为是GLP-1受体激动剂引起的胃肠道不良反应而忽视，导致延误诊断，酮症酸中毒进一步加重。

2016年，BOBART等[17]报道了1例2型糖尿病女性病人，应用卡格列净与利拉鲁肽治疗，在整容术后第2天出现了酮症酸中毒。本文报道的3例病人均为达格列净与利拉鲁肽联合应用，出现酮症酸中毒时血糖<13.9 mmol/L，为eDKA。2019年，芦志伟等[18]报道了22例应用SGLT-2 抑制剂致eDKA的病人，发病时病人血糖中位数是13.6 mmol/L。病人多是应用SGLT-2后1个月出现了酮症酸中毒，绝大部分存在诱因，如胰岛素减量或停药、饮食不规律及突发应激反应等。

本文报道的3例病人均为达格列净联合应用GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽），其中例1与例2为初次应用达格列净与利拉鲁肽，1周内出现糖尿病酮症酸中毒，例3为应用达格列净与利拉鲁肽5月后，因合并妊娠出现早孕反应后发生糖尿病酮症酸中毒。这3例病人提示临床联合应用达格列净，尤其与利拉鲁肽合用时，应加强尿常规监测，及时发现酮症。若因各种原因出现食欲差，进食少，不能保证饮食摄入量时可能会诱发酮症，甚至酮症酸中毒的发生，如未及时发现、干预，可能对病人造成严重后果，临床需要加以重视。eDKA发生时如果不及时治疗，会导致严重的并发症，更嚴重可引起休克甚至死亡。因此，一旦被确诊首先应立即停药，并给予补液和纠正电解质酸碱代谢紊乱等治疗。本文的3例病人出现酮症酸中毒后，均在第一时间停用了达格列净，并进行了积极的治疗，酮症酸中毒在72 h内得以及时完全纠正，与文献报道相似[11-12]。

综上所述，达格列净在临床应用虽然逐渐增多，但应用过程中需注意有发生酮症酸中毒的风险，食品药品监督管理局（FDA）已就此发布警告。本文3例病人提示，与GLP-1受体激动剂联合应用，更需提高警惕。达格列净导致酮症酸中毒时，病人血糖水平升高不明显，临床症状不典型，极易造成误诊或漏诊，易导致诊断延误，从而错失治疗时机造成严重后果。因此，临床应用此类药物时一定注意用药安全，如出现恶心、呕吐等胃肠道症状，建议病人及时就诊，明确诊断后及时给予相关处理。值得注意的是，达格列净与GLP-1受体激动剂合用时，出现恶心或呕吐症状，或出现临床应激反应时，需加强酮体、血pH值的监测，及时发现并调整治疗，避免重度酮症酸中毒的发生，保证用药安全。

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（本文编辑牛兆山）