西维来司他钠在体外循环瓣膜置换术中肺保护作用研究

潘渝，陈金，张松松，刘曼丽，龙大丽，施贤清

贵州省人民医院重症医学科，贵州贵阳 550002

体外循环（cardiopulmonary bypass, CPB）瓣膜置换术通过建立CPB替代心脏泵血功能，将已经损伤的瓣膜利用人工瓣膜置管，从根本上解决由于人工瓣膜受损而引发的肺动脉高压、阵发性心房颤动、心悸、呼吸困难等症状，极大地降低了心脏瓣膜病患者病死率[1-2]。但近年来临床发现，CPB期间由于过程复杂，管道、氧合器等异物与患者血液接触后，会产生炎症反应，引起白细胞介素等炎症因子表达量增高，大量的炎症介质、自由基物质在肺组织中聚集，进一步损伤肺功能[3-4]。乌司他丁既往被临床应用到慢阻肺等疾病治疗中，研究证实该药物可有效改善肺功能，促进炎症介质吸收，减轻局部或全身炎症反应[5]。但在CPB瓣膜置换术中乌司他丁肺保护机制单一，不能达到理想的治疗效果[6]。西维来司他钠可有效降低中性粒细胞（polymorphonuclear, PMN）活性，调控肺部炎症反应[7]。基于此，为探究西维来司他钠在CPB瓣膜置换术中肺保护作用，本文选取2021年2月—2022年2月于贵州省人民医院进行CPB瓣膜置换术患者108例为研究对象，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的108例CPB瓣膜置换术患者作为研究对象，根据用药不同分组，每组54例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究已经医院医学伦理委员会审批。

表1 两组患者不同时间点RI、氧合指数、A-aDO2比较(±s)

表1 两组患者不同时间点RI、氧合指数、A-aDO2比较(±s)

注：与F组比较，aP＜0.05。

组别W组（n=54）F组（n=54）时间T0 T1 T2 T3 T4 T5 T0 T1 T2 T3 T4 T5 RI 0.72±0.13 0.71±0.12（1.02±0.26）a（1.32±0.16）a（1.51±0.19）a（1.41±0.13）a 0.73±0.11 0.72±0.15 1.86±0.16 2.06±0.19 2.35±0.21 2.42±0.18氧合指数（mmHg）435.62±35.66 428.62±20.66（372.95±18.06）a（361.08±23.44）a（339.05±13.66）a（352.16±12.06）a 431.52±40.26 430.11±21.85 333.82±15.04 315.06±20.84 302.82±12.06 320.18±18.04 A-aDO2（mmHg）116.05±13.66 121.82±15.04（161.82±17.52）a（144.16±13.85）a（104.82±14.84）a（99.82±10.05）a 115.13±15.35 123.62±17.05 226.92±21.04 198.62±15.66 179.82±11.05 152.62±12.04

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①均经心脏彩超等检查确诊“心脏瓣膜病”患者；②年龄18～80岁患者；③房室传导阻滞＜Ⅱ度患者；④LVEF≥45%患者；⑤简易智能量表（Mini-mental State Examination, MMSE）评分≥25分患者；⑥影像学、实验室资料完整患者；⑦患者及家属均知情本研究目的，并自愿参与。

排除标准：①合并恶性肿瘤患者；②长期吸烟患者；③同期参与其他研究或由于术中死亡等因素从本研究退出患者；④哺乳、备孕、妊娠期女性；⑤术前存在肺部感染患者；⑥再次手术或再次CPB患者；⑦过敏体质或存在吸毒史、药物及酒精滥用史、依赖史患者。

1.3 方法

麻醉诱导：给予芬太尼（国药准字H20143315，规格：2 mg）40～50 μg/kg、咪达唑仑（国药准字H10980025，规格：2 mL∶10 mg）0.05～0.08 mg/kg、罗库溴铵（国药准字H20103495，规格：2.5 mL∶25 mg）0.8～1.0 mg/kg。气管插管成功后给予机械通气，潮气量调控在6～10 mL/kg，呼吸频率适宜范围10～12次/min，呼吸比适宜范围1∶2，吸入氧浓度控制在60%～70%，呼气末二氧化碳分压适宜范围30～40 mmHg（0.133 kPa=1 mmHg），平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）适宜范围50～80 mmHg。CPB期间维持2.2～2.6 L/min的泵流量，20%～50%的红细胞比容。CPB建立前，静脉给予肝素（国药准字H20120345，规格：0.2 mL∶5 000万U）3 mg/kg进行抗凝治疗，采用微栓过滤器（型号：SY-I）、膜式氧合器（型号：HILITE7000；生产企业：北京米道斯医疗器械有限公司）、体外循环机（型号：S5）完成非搏动性灌注。

麻醉诱导后，F组加入乌司他丁（国药准字H19990134，规格：10万U）2万U/kg，W组加入西维来司他钠（国药准字H20203093，规格：0.1 g）4.8 mg/（kg·d）。

1.4 观察指标

比较麻醉诱导后（T0）、CPB建立前（T1）、开放主动脉30 min（T2）、关闭胸腔（T3）、术后12 h（T4）、术后24 h（T5）的呼吸指数（Respiratory Index, RI）、氧合指数、肺泡-动脉血氧分压差（alveolar-arterial oxygen differential, A-aDO2）、血流动力学参数[MAP、心率（heart rate, HR）]、血清炎性因子[肿瘤坏死因子-α（tumor necrcsis factor α, TNF-α）、白细胞介素-8（interleukin-8, IL-8）]、不良反应总发生率。

1.5 统计方法

采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析，计量资料经检验符合正态分布，采用（±s）表示，组间差异比较进行t检验；计数资料采用例数（n）和率表示，组间差异比较进行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者RI、氧合指数、A-aDO2比较

W组T0、T1时RI、氧合指数、A-aDO2与F组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；W组T2～T5时RI、A-aDO2均低于F组，差异有统计学意义（P＜0.05）；W组T2～T5时氧合指数均高于F组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组患者血流动力学参数比较

T0、T1时两组MAP、HR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；T2～T5时W组MAP、HR均低于F组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者不同时间点血流动力学参数比较(±s)

表2 两组患者不同时间点血流动力学参数比较(±s)

注：与F组比较，aP＜0.05。

组别W组（n=54）F组（n=54）时间T0 T1 T2 T3 T4 T5 T0 T1 T2 T3 T4 T5 MAP（mmHg）71.52±5.66 75.29±4.62（76.82±5.06）a（80.16±4.55）a（75.16±3.62）a（72.16±2.06）a 71.82±5.06 75.82±4.52 81.62±6.85 86.82±5.14 81.33±3.06 77.28±4.09 HR（次/min）73.66±3.06 70.52±2.66（76.92±3.06）a（78.19±2.64）a（80.62±3.25）a（74.26±4.05）a 74.12±3.16 71.55±3.15 80.16±4.55 82.52±5.04 86.99±9.62 78.52±5.16

2.3 两组患者血清炎性因子水平比较

T0、T1时两组血清TNF-α、IL-8水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；T2～T5时W组血清TNF-α、IL-8水平均低于F组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者不同时间点血清炎性因子水平比较(±s)

表3 两组患者不同时间点血清炎性因子水平比较(±s)

注：与F组比较，aP＜0.05。

组别W组（n=54）F组（n=54）时间T0 T1 T2 T3 T4 T5 T0 T1 T2 T3 T4 T5 TNF-α（ng/L）135.62±15.66 137.26±12.85（154.66±15.62）a（165.85±18.66）a（153.62±12.05）a（149.82±11.45）a 133.19±17.52 136.92±14.52 246.62±29.85 218.66±21.64 185.62±15.66 164.88±12.06 IL-8（pg/mL）9.52±1.62 9.88±1.52（18.26±2.62）a（16.28±3.11）a（15.05±2.62）a（14.05±1.85）a 9.49±1.82 9.69±1.82 23.95±3.66 21.85±2.48 20.49±1.94 18.99±2.64

2.4 两组患者不良反应总发生率比较

W组不良反应总发生率为3.70%，与F组的9.26%比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应总发生率比较

3 讨论

CPB期间所采用的管道、氧合器等异物，不仅直接接触了患者血液，而且以平流方式在不同低温状态下完成血液传流，容易引发级联炎症反应，损害肺功能，影响机体康复[8-9]。CPB瓣膜置换术期间的缺血再灌注损伤以及炎症反应是导致患者术后肺功能障碍的重要因素之一[10]。建立CPB后，机体补体系统会被激活，大量PMN活化，当发生缺血再灌注时，内皮细胞表面会粘附大量的炎症细胞，启动炎症反应，释放丙二醛等氧自由基物质，提高肺部毛细血管通透性，进一步损伤肺部组织及功能[11-12]。有研究表明：CPB瓣膜置换术中合理使用抗炎药物，可有效抑制促炎物质在肺部聚集，有助于改善、恢复肺组织通气、换气功能，防止术后出现呼吸困难等症状[13-14]。

本研究显示：T2～T5时W组RI、A-aDO2均低于F组，氧合指数高于F组（P＜0.05）。由此可见，该药物可保护肺组织。原因分析如下：氧自由基、弹性蛋白酶分泌过度，会造成细胞外基质损伤，引发肺水肿、毛细血管渗漏，削弱肺气体交换功能，增加肺功能障碍发生率[15-16]。由此可见，降低PMN弹性蛋白酶的活性，在预防肺泡塌陷、改善肺血管渗漏、纠正肺通气换气功能障碍、减轻肺水肿方面具有重要意义。1991年西维来司他钠出现于临床，作为选择性以及特异性较高的PMN弹性蛋白酶抑制剂，可将术中各项有关生命体征的参数维持在稳定范围内，减少炎性渗出，减轻炎症反应、肺泡间隔毛细血管充血程度及肺泡结构损伤程度[17-18]。本研究显示：T2～T5时W组MAP、HR均低于F组（P＜0.05）。说明西维来司他钠可维持血流动力学稳定。分析如下：CPB瓣膜置换术中应用西维来司他钠，可有效降低耗氧量，避免MAP等参数大幅度波动，将生命体征维持在稳定范围内。

CPB期间由于肺损伤等因素的影响，TNF-α、IL-8等促炎因子表达量会明显增高，促进蛋白酶释放，引发细胞肿胀，破坏肺泡屏障功能，刺激蛋白、血浆渗出，最终引起不同程度的肺泡壁充血[19]。本研究显示：T2～T5时W组血清TNF-α、IL-8水平均低于F组（P＜0.05）。说明该药物对于炎症反应具有显著调控作用。分析如下：西维来司他钠药理机制具有多靶点、多层次的特点，抑制了PMN聚集，维持了肺组织弹性、肺泡完整性，减轻了由于导管与血液接触、CPB建立而引发的炎症反应。本研究显示：W组不良反应总发生率为3.70%，与F组的9.26%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与陆通安等[20]研究接近，在该学者研究中观察组不良反应总发生率为3.3%，与对照组的6.67%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。由此可见，乌司他丁、西维来司他钠的不良反应发生概率相当，在CPB瓣膜置换术中具有广阔的应用前景。

综上所述，西维来司他钠可有效调控、减轻CPB瓣膜置换术患者机体炎症反应，将血压、HR等血流动力学参数维持在稳定范围内，对肺功能具有一定的保护作用，且为CPB瓣膜置换术肺功能保护及抗炎治疗提供了新思路、新方向。