尤昭玲运用“调膜十法”治疗反复种植失败子宫内膜因素临证经验

陈嘉明 ，刘芮 ，刘慧萍 邢敏 ，指导：尤昭玲

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208； 2.湖南中医药大学第二附属医院，湖南 长沙 410208

尤昭玲主任医师是湖南中医药大学教授，博士研究生导师，享受国务院政府特殊津贴专家，全国第四批老中医药专家学术经验继承工作指导老师，从事中医和中西医结合妇科相关工作40余年，对中医药协同辅助治疗反复种植失败（recurrent implantation failure，RIF）、体外受精胚胎移植术、不孕症、卵巢早衰等妇科疑难病症有独特的诊疗思路，基于多年临床经验提出“时空论”[1]、“冰山论”[1]、“耕耘论”[2]、“子核论”[2]等学术理论。RIF是指不孕症患者经历多个体外受精（in vitro fertilization，IVF）或胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）周期并移植了多枚优质胚胎而未发生胚胎种植或临床妊娠[3]。随着促排卵方案不断完善和胚胎实验室技术及条件不断提高，IVF/ICSI周期的胚胎种植率、临床妊娠率得到显著提高，分别达到30%～40%、50%～60%[3]。但在进行IVF/ICSI 助孕治疗中，RIF 发生率依然达到5%～10%，这也是影响临床妊娠结局的重要因素之一。目前，国内外较为公认的是Coughlan等[4]提出的RIF定义：年龄小于40岁的不孕患者，经历至少3次新鲜或冷冻移植周期，且累计移植至少4枚优质胚胎而未获得临床妊娠。研究表明，中医药介入辅助生殖领域时间虽短，但已取得初步成效[5]。根据RIF的症状，可将其归属于中医学“不孕症”“滑胎”范畴。临床研究表明，通过运用中医药调节肾-天癸-冲任-胞宫轴的功能，可增加子宫动脉及子宫内膜血流灌注，改善子宫内膜容受性，从而提高RIF 患者胚胎种植率及临床妊娠率[6]。尤教授基于提升胚胎着床率及临床妊娠率的宗旨，提出促进胞宫内膜纳精成胚、助胚着床、摄纳胚胎、育成胎元的新思路及方法。笔者有幸跟诊学习，现将其经验总结如下。

1 主要病机

目前，RIF的发病机制尚不明确，病因尚未阐明，可能是单一因素或多种因素共同作用的结果。体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的成功主要是胚胎因素、子宫内膜因素及两者之间相互作用的结果。近年来，随着单细胞组学技术的发展，胚胎因素在种植中的研究取得了较大进展，根据国内外较为公认的RIF定义，可以认为引起RIF的关键原因在于子宫因素，亦不能完全排除胚胎因素的影响[7]。

尤师认为，RIF病机主要为脾肾亏虚、冲任不固，病位在胞宫，与肝、脾、肾等脏腑密切相关。《傅青主女科》曰：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物，皆有子之道也。”脾为气血生化之源，脾主统血，补脾而能生血，脾旺则统摄有权，脾气主升，气升则能固摄胎元，血生则能濡养胎元。RIF主要原因之一是脾失健运，气血生化无源，气虚则失于固摄，血虚则失于温养，脾土生化、承载、受纳功能失常。肾主蛰藏，与生殖息息相关，肾气充沛则冲任得养，易于纳胎受孕，孕后胞脉固举胎元有力，使胎无下堕之虞。RIF另一主要原因是肾中精气亏虚，冲任固摄胎元无力，易致胚胎着床失败。肝喜条达而恶抑郁，患者因RIF常心情受挫，肝气郁结，冲任失和，致胞脉瘀阻，胞宫不宁，不利于胎元着床种植。尤师在中医药辅助治疗RIF过程中，常采用健脾养膜法以种子、摄托系固法以安胎。

2 调膜十法

《类经·藏象类》有言：“女子之胞，子宫是也。亦以出纳精气而成胎孕者为奇。”胞宫为奇恒之腑，其生理功能为蓄藏精血，摄纳精气而孕育胎儿，法象大地，生养万物。在中医理论中，胞宫可涵盖内生殖器官的所有功能。尤师认为，卵巢、卵泡、子宫、子宫内膜、膜-肌结合带、输卵管为维系女性生殖功能的六大生殖链终端[8]，一旦出现影响孕育的特殊因素，必然会在生殖链终端出现异变，并以“异因同症”的临证认知作为诊疗切入点。而子宫内膜为生殖链终端的重要环节之一，为影响RIF的关键因素。

尤师擅长运用阴道四维彩超（4D-TVCD）协助妇科疾病的诊断，初步构建了子宫内膜容受性综合评估体系[8]，通过探查子宫内膜的均匀度、厚度、连续性、内膜蠕动情况、内膜下血流等级、子宫动脉血流阻力等声像，动态分析对比正常子宫内膜声像与异变声像的差异特征，并将内膜异变的状态归为“病、压、厚、薄、断、缺、僵、乱、阻、失”十类，结合取类比象的中医临证思维，据变立法，融练出精准且具疗效的“尤氏调膜十法”（见表1）。根据中药药性配伍成多组药对，针对内膜异变十态，在尤氏调经方（柴胡、白术、当归、乌药、泽泻、泽兰、香附、茺蔚子、路路通、月季花、甘草等）基础上随态加减，寓补于通，功效理气活血、宣脉散瘀，针对女性“多郁易瘀”的生理特性。

表1 尤氏调膜十法的含义及临证药对选择

3 临证心悟

尤师运用中医药辅助治疗RIF目的是提高胚胎着床率与临床妊娠率，以促进子宫内膜与胚胎之间的“协调、包容、兼容”为核心思想，通过调动子宫内膜的容受性，助胞宫摄纳胎元，促进胚胎着床种植。

3.1 备孕周期前——调膜痼疾

备孕前，尤师提出首先要进行全面的病史采集，了解患者既往孕产史、月经史、既往病史及手术史、备孕期间相关检查治疗史（如既往促排卵监排治疗情况及疗效、输卵管通畅度检查、配偶精液检查等）、妇科检查，必要时完善相关检查，结合病史、检查结果及四诊情况，辨证审因，综合评估分析病因及预测后期治疗成效，制定个体化的中医药辅助治疗方案。

此阶段目的在于针对六大生殖链终端存在的主要问题进行集中调理，以改善盆腔环境、增加子宫内膜容受性、改善卵巢功能，为进入备孕周期的调理打下良好基础。目前RIF关键在于子宫因素[7]，故尤师运用中医药辅助治疗时，主要从调理内膜着手，借助4D-TVCD评估子宫内膜情况、盆腔情况，运用“调膜十法”调膜痼疾；而卵巢功能与内膜生长息息相关，调理时亦兼顾，借助相关激素测定并配合“望眼识巢法”[9]评估卵巢功能，对于卵巢功能低下者，运用“调泡七法”[10-11]调泡养巢。

根据评估，主要有2种选择方案[12]：对于生殖链终端中有多环节出现问题且或疾病日久深痼的患者，建议选择第一种“先调后孕”方案，患者需工具避孕至备孕周期的月经来潮之前进行，以1个月经周期为1个疗程，连续治疗3个疗程后再次评估。对于内膜有多种异变者，此方案宜分阶段进行，先攻邪，后补益。第一种方案攻邪消癥，主要针对盆腔及内膜病变，此阶段治疗期间需严格避孕，根据4D-TVCD探查情况，临证时在调经方的基础上主要运用“调膜十法”之“疗、松”二法加减扶正祛邪，其中穿插运用“动、抚、宣、润”之法理气宣络抚膜，每个疗程连续服药21 d，并配合中药外敷包（乳香、没药、艾叶、大血藤、虎杖、透骨草等）通络温胞，于月经来潮后，湿热敷于下腹部及腰部，每日1～2 次，每个疗程连用10～12 d，必要时可加用中药灌肠配合中药口服，内外合治以调理盆腔、胞宫内环境。进入下一阶段前复查4D-TVCD评估，根据尤师提出的ER评估体系[8]，当存在子宫内膜菲薄[月经D11～14（周期28 d）＜6 mm、D17～22＜7 mm]，内膜厚薄差＞5 mm，内膜血流0级/1级，膜-肌结合带不清/模糊/消失，宫腔容积＜2.5 cm3，深度＜30 mm，明显粘连带，内膜缺失，宫腔积血/积液，着床期内膜自宫底向宫颈蠕动/强蠕动，S/D、PI、RI大于正常值2倍，子宫动脉舒张期血流缺失，血管支数＜2，盆腔积液，输卵管积水等情况时，不宜进行备孕及胚胎移植[13]，若4D-TVCD评估无上述情况，可进行下一阶段。第二种方案扶正补益，护卵调膜，兼调卵巢功能与内膜生长，此阶段治疗期间可“边调边试孕”，需配合月经周期，在月经D1～6开始，主要运用十法之“敛、增、补、修”四法养膜强“床”，“动、抚、宣、润”之法多采用花类药物，性平质轻，贯穿其中，既可宣络调膜，又可助卵泡宣散离巢，行经期以调经方为基础加减，经后期在助膜经验方（党参、黄芪、白术、橘叶、百合、石斛、沙参、桔梗、肉苁蓉、桑椹、覆盆子、菟丝子、莲子、山药、紫河车、月季花等）的基础上随证加减，此方补肾调冲，养泡助膜，既包含“调膜十法”中“增、补、修”法之意，又体现了“调泡七法”中增泡养泡之意。同时配合暖巢煲（黄芪、巴戟天、铁皮石斛、黄精等），每7 d服1煲，每个疗程连服2煲，炖乌鸡、乳鸽、排骨等血肉有情之品同服，药食同补，以补肾暖巢，改善卵巢功能。对于病因单纯或检查无明显异常者，可直接选择第二种方案“边调边试孕”，卵膜同调，为进入备孕周期后胚胎顺利着床种植营造最佳环境，排除不良因素影响。

3.2 进入备孕周期——别类分步

进入备孕周期，尤师在对RIF患者进行中医药辅助治疗时，采取“别类分步”的原则。通过别类，根据不同受孕方式对患者进行分类，并根据其妊娠后所表现的生理特性差异分而治之；通过分步，对患者实施着床前、着床后“两步走”策略，借由“安胎二步法”[14-15]实现“容受”之宗旨。移植后着床前，以健脾为主，辅以补肾，通过健脾化生气血精津以濡养内膜，改善内膜质量，以摄纳、固托、濡养胚胎、胎元；着床后，则以补肾为主，辅以健脾，旨在通过培补肾中精气以系固、滋育胚胎、胎元，分步治之，由此使中药更加精准有效，以确保胚胎顺利着床，提高妊娠率。

3.2.1 胚胎着床前——分类施治

对于RIF患者，尤师提出实施IVF-ET术当天或人工授精后，亦即胚胎着床前，便开始以健脾益气为法的中医药辅助方案长膜养胚，促胚着床，可以降低辅助生殖技术助孕者生化妊娠的发生率，促进临床妊娠。因人工移植的胚胎较生理周期提前3～4 d进入子宫，导致子宫内膜生长与胚胎发育不能同步，加之术中用药对人体内分泌的影响，导致内膜薄且不具容受性，无法适时启动窗口期，所移植的胚胎无法着床，反复以往而致RIF，故移植后着床前急宜促内膜生长，健脾助运以长膜纳胎，辅以益肾以摄纳胎元。

根据囊胚、鲜胚在体外培育时间不同，其进入人体内到植入着床所需的时间也有差异[16]，一般而言，囊胚较鲜胚在体外培育的时间长，移植后着床时间较鲜胚提前2 d，且着床率相对较高；人工授精者，因受精在体内进行，从受精卵发育到完全植入需12～14 d。针对不同类型的辅助生殖技术助孕方案，尤师基于受精卵发育、输送、着床的时间规律而制定不同的中医药辅助方案（见表2），真正做到精准治疗。

表2 不同辅助生殖助孕方案的中医药辅助分步施治方案

3.2.2 胚胎着床后——辨证用药

对于接受现代辅助生殖技术助孕者，在测尿HCG阳性后，即胚胎着床后，开始实施纳胎方案的第二步。通过辨证施药用膳，以养胎安胎保胎。由于患者在接受辅助生殖技术进行超促排取卵或助孕时，天癸大量溢泻，损耗肾之阴阳，肾之精血相对不足，《素问·奇病论篇》有“胞脉者，系于肾”。肾虚冲任损伤，必然胎元不固；脾虚则气血生化乏源，而胎失濡养。因此，胚胎着床后，当以补肾为主，辅以健脾。

临证时，一般以气血亏虚、肾虚、血瘀、血热等为病机要点，随证加减，有出血者加黄芩炭、乌梅炭、血余炭等，腹痛者加炒白芍、炙甘草等，便秘者加菟丝子、肉苁蓉等，口渴、心烦、夜寐欠安者加栀子、黄芩、莲子心等。强调药、膳、养结合，此阶段过寒、过热、过燥、滋腻、淡渗、有毒之品切忌服用。安胎过程中，嘱患者避免剧烈运动、增加腹部压力，尽量卧床静养，3个月内切勿同房，注意饮食，碍胎之物切勿食用，避免感冒，调畅情志，保持大便通畅。

4 典型病例

患者，女，33岁。2020年8月22日初诊。2次IVFET失败后要求调理。行IVF-ET原因：①子宫条件差（肌瘤，内膜炎，粘连+4次手术+上环+取环，内膜缺损）。②盆腔内环境差（子宫内膜异位症？盆腔积液）。③卵巢功能不良（卵巢储备功能减退，内膜薄，卵泡长速慢）。④输卵管因素（左侧阻塞，右侧不畅+伞端积液）。⑤宫颈因素（粘连+分离）。⑥配偶因素（弱精，pH值异常）。患者诉2019年11月在生殖中心以长方案行IVF-ET，取卵6个，受精5个，移植2个，移植后未着床。2020年5月于生殖中心行短方案IVF-ET，取卵2个，受精1个，移植后未着床。2020年7月在生殖中心再次行短方案，取卵4个，受精4个，因子宫出血已放弃移植，现余冻囊胚4枚，今前来就诊希望调理以增加下次移植成功率。月经：13岁，5～6/25～26 d；末次月经：2020年8月6日，量少色黯，夹血块，伴小腹坠胀，经前乳房胀痛。白带可，纳寐及二便正常。舌质紫黯，苔薄白，脉沉弦。目前采取避孕套避孕。既往曾于2018年11月、2019年3月、2019年7月因宫腔粘连3次行宫腔镜下粘连松解手术+上环术，2019年11月9日行宫颈管粘连分离术+取环术。有子宫内膜异位症，子宫小肌瘤病史。孕2产0，自然流产1次，稽留流产1次（末次妊娠2018 年9 月），均行清宫术。辅助检查：2018年10月子宫输卵管造影示左侧输卵管阻塞，右侧输卵管部分通畅，伞端周围积液。2020年5月女性内分泌6项：促卵泡激素7.87 mIU/mL，黄体生成素2.83 mIU/mL，雌激素98 pg/mL，睾酮1.13 ng/mL（正常值上限1.08 ng/mL），催乳素32.55 ng/mL（正常值上限26 ng/mL），孕酮5.1 ng/mL。2020 年8 月20 日4D-TVCD（月经周期第15日）示：子宫大小正常，形态正常，子宫后壁肌层扫及12 mm×11 mm低回声结节，考虑为肌瘤；子宫内膜欠清晰，居中，C型，厚约5 mm，回声不均匀；内膜肌层结合带回声不清；左侧卵巢32 mm×17 mm，右侧卵巢29 mm×27 mm，可见一较大卵泡13 mm×8 mm；盆腔积液32 mm；子宫内膜容受性评估（1级血流，子宫内膜不规则蠕动，双侧子宫动脉血流阻力尚可）。

西医诊断：不孕症（继发性），盆腔炎性疾病后遗症，子宫肌瘤。中医诊断：不孕症，盆腔炎，癥瘕。辨证：气滞血瘀证。治疗：忌发物，测体温，严格避孕（确定已避孕）。治以疏肝理气、化瘀消癥为法。方用自拟调经方加减，配合“调膜十法”之“疗”法，方药如下：柴胡、路路通、荔枝核、乌药、当归、土贝母、土茯苓、石见穿、泽泻、泽兰、白芷、皂角刺各10 g，金银花、连翘、白术、薏苡仁各15 g，甘草5 g。14剂，水煎，每日1剂，分2次服。盆炎丸2瓶，每日2次，每日10 g，口服。暖巢煲2煲，每7 d服1煲，炖乌鸡、乳鸽、排骨等血肉有情之品，吃肉喝汤。

2020年9月5日二诊、2020年10月10日三诊：患者诉服药后未有特殊不适，月经量色大致同前，血块较前减少，下腹坠胀及乳房胀痛较前稍减，纳寐可，二便调。治法：嘱患者继续避孕，忌发物，测体温。守上方并加大消积散结之品。加用夏枯草、生鸡内金各10 g以磨积散结，水蛭、土鳖虫各5 g以噬瘤消癥。每个疗程连续服药21 d，水煎，每日1剂，分2次服。暖巢煲2 煲，每7 d 服1 煲，服法同前。中药外敷包4个，于月经来潮后，每3 d 1个，每日早晚湿热敷于下腹部20 min。

2020年11月7日四诊：末次月经10月23日，量少，少许血块，无下腹坠胀，腰酸，经期轻微乳胀，白带少，同房时感阴道稍干涩，纳寐可，二便调。复查4D-TVCD（月经周期第15日）示：子宫大小正常，子宫后壁肌瘤9 mm×6 mm；子宫内膜清晰，居中，B型，厚约8 mm，回声不均匀；内膜肌层结合带回声欠均匀；左侧卵巢31 mm×18 mm，卵泡14 mm×11 mm，右侧卵巢26 mm×21 mm，盆腔积液11 mm；子宫内膜容受性评估（2级血流，子宫内膜无异常蠕动，双侧子宫动脉血流阻力尚可）。告知患者宫腔内环境基本达标，可以择期再次进行移植。治法：忌发物，测基础体温。以补肾调冲，养泡助膜为法，方用助膜经验方加减：党参、黄芪、白术、橘叶、百合、石斛、沙参、桔梗、肉苁蓉、桑椹、覆盆子、菟丝子各10 g，莲子、山药各15 g，莲子心、月季花、紫河车（颗粒剂，另冲）、甘草各5 g。10剂，煎服法同前。暖巢煲2煲，每7 d 1个，服法同前。嘱此后可按此方案继续调理，如确定移植日期再次复诊。

2020年12月28日五诊：患者诉拟于2021年1月自然周期行冻胚移植。末次月经：12月13日，量少，色黯，少许血块，乳胀，白带可，纳寐可，二便调。治法：忌发物，测基础体温。着床方：黄芪、白术、白芍各15 g，人参花、莲子、石莲子、菟丝子、桑寄生、山萸肉、乌梅各10 g，百合花、甘草各5 g。10剂，煎服法同前，移植当天始服，连服10 d。着床煲2煲，移植第2、5日各服1煲，服法同前。

2021年2月3日六诊：末次月经2021年1月8日，1月22日行冻胚移植。移植第8日测尿HCG阳性，第12日抽血查HCG 773.2 mIU/mL，孕酮31.3 ng/mL，雌二醇293.9 pg/mL。现下腹稍不适，纳寐可，二便调。生殖中心予黄体酮60 mg，肌肉注射，每日1次；戊酸雌二醇片（补佳乐）2片，每日2次，口服。治法：按生殖中心方案保胎治疗。养胎方：山药、桑寄生各15 g，黄芪、党参、白术、紫苏梗、山萸肉、葛根、菟丝子、陈皮各10 g，莲须6 g，胎菊花、甘草各5 g。10剂，煎服法同前。养胎煲3煲，每5日服1煲，服法同前。嘱其随诊安胎至孕三月。于2021 年10 月底剖宫产，母女皆安。

按：该患者妊娠失败的因素较多。尤师分析，导致该患者发生RIF的原因如下：其一，以盆腔炎性疾病为主，包括子宫内膜粘连并分离术、盆腔积液、子宫肌瘤、子宫内膜容受性差、输卵管炎等，综合评估患者目前盆腔及子宫内膜状态考虑暂不适宜移植，建议患者先避孕，根据患者中医辨证以气滞血瘀证为主，选用自拟调经方加减，配合“疗”法调膜，采用石见穿、生鸡内金、夏枯草以散结磨积消癥疗肌瘤，金银花、连翘以清热解毒消内膜炎，水蛭、土鳖虫、皂角刺噬瘕通络疗子宫内膜异位症，泽泻、泽兰、白芷利水除湿配合白术、薏苡仁健脾利水疗盆腔积液；其二，卵巢功能不良，导致卵泡长速慢、内膜薄等问题，患者在生殖中心已做相应内分泌治疗，暂予配合暖巢煲补肾暖巢，改善卵巢功能。调经方为尤师根据女性“多郁易瘀”的生理特性拟定，患者药后未诉特殊不适，可继续守方并随证加减。连续用药3个月，患者复查4D-TVCD提示子宫内膜厚度连续性基本达标、盆腔急性炎症得到控制，积液明显减少、内膜容受性较前好转，根据尤师ER评估体系评估宫腔内环境基本达标，可进行下一阶段治疗并试孕或择期移植，治疗原则为调理内膜与卵泡同步发育，兼调卵巢功能与内膜生长，使内膜达到能孕育的目标，且注意不能使用可能致畸的药物（如土鳖虫、水蛭等），治疗以补肾调冲、养泡助膜为法，助膜经验方主要以“增、补、修”为法，助内膜修复长养，且含“调泡七法”之意，促卵泡生长，调节卵巢功能。胚胎移植后，根据不同辅助生殖助孕方案确定中医药辅治方案，以助胚胎着床。

5 结语

近年来，高龄备孕及试管助孕呈增长趋势，如何使胎元着床成孕并获得临床妊娠成为社会关注的热点。临床研究表明，中医药介入辅助生殖领域可获得较好疗效。尤师从中医理论体系出发认识RIF，认为其病机是脾肾亏虚、冲任不固，借助4D-TVCD认识内膜异变十态，独创“调膜十法”调膜痼疾，并根据不同受孕方式而发生RIF患者的不同生理特性，总结出施治方案，以提高胚胎着床率与临床妊娠率为目的，提出中医药辅助治疗子宫内膜因素RIF的新思路。