Omecamtiv Mecarbil在射血分数降低性心力衰竭中的临床研究进展

李春燕 汪祥勇 刘剑雄,2

(1.遵义医科大学研究生院,贵州 遵义 563003;2.遵义医科大学附属成都市第二人民医院心血管内科,四川 成都 610017)

心力衰竭(心衰)是心脏结构或功能异常所导致的一种临床综合征,主要表现为呼吸困难、疲乏和体液潴留[1]。左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)是心衰诊断、分型、预后和治疗决策的重要参数。LVEF<40%的心衰称为射血分数降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)。HFrEF是一个重要的卫生问题,在世界范围内,心衰患者已超过2 300万人,其中约50%的患者是HFrEF[2]。过去几十年里,HFrEF导致越来越多的患者死亡和再入院,尽管出现了包括利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂等在内的药物治疗,可显著地改善疾病发病率和患者死亡率[3-4],但仍有大量患者出现心功能进行性恶化,且不可避免地出现终末期心衰[5]。近年来,治疗慢性心衰的新药物已在临床上应用,但围绕新药物的选择以及HFrEF患者是否受益于这些药物目前仍存在争议。

Teerlink等[6]研究表明,选择性心肌肌球蛋白激活剂omecamtiv mecarbil(OM)已被证明可改善HFrEF患者的心功能,其对心血管结局的影响尚未完全清楚。本综述的目的是阐述OM在HFrEF防治中的研究进展及相关机制,提供心衰患者使用OM的临床证据,为临床上心衰治疗提供新思路。

1 OM概述及作用机制

心肌肌球蛋白激活剂是一类新型正性肌力药物[7],OM[8-9]是此类药物中的第一个,OM是一种选择性心肌肌球蛋白激活剂,对平滑肌或骨骼肌肌球蛋白无影响[8],OM通过变构调节其活性,以钙依赖性方式直接激活心肌肌球蛋白,从而增强心肌收缩能力[10]。OM在变构部位与肌球蛋白特异性结合,将其稳定在引物位置,导致肌球蛋白头在心肌收缩前的动力冲程状态下积聚,从而增加“力发生器”(肌球蛋白头)的收缩数量[8]。这些肌球蛋白头能在去极化过程中拉动肌动蛋白丝,与肌动蛋白丝结合,并在心动周期收缩开始时启动动力冲程[8]。OM还可在未与肌动蛋白丝相互作用的情况下降低ATP的转换,潜在地提高整体能量效率[8]。OM不会改变Ca2+依赖性第二信使信号传导来改变收缩功能[8]。在早期临床研究[11-13]中发现,短期静脉注射OM可改善心脏功能。

2 OM在HFrEF中的作用机制

心衰始于心肌损伤,当心肌收缩能力下降时,会发生神经体液机制激活(即交感神经系统兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统及抗利尿激素激活)作为代偿机制,然而长期持续的过度激活会导致直接细胞毒性,进而导致心脏病理性重构和慢性心衰进展[14-16]。临床可用的正性肌力药物和目前正在开发的新药物主要是通过影响心肌机制来改变心室收缩功能[7]。该机制涉及三个主要组成部分:(1)由肌球蛋白运动、肌动蛋白丝和调节蛋白组成的收缩元件,包括阻碍肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的肌钙蛋白-肌球蛋白复合物等;(2)负责心肌钙储存和流动的循环元件;(3)能量元素,包括激活肌球蛋白活性所需的,由线粒体产生的ATP[7]。

肌球蛋白是将ATP储存的能量转化为收缩能力的关键分子,是心肌收缩能力产生结构肌节的活性酶。肌球蛋白以粗肌丝的形式存在于肌动蛋白的细丝之间,在细丝上拉动以调节心肌收缩[17-18]。肌动蛋白相关肌钙蛋白和原肌球蛋白可使细胞内Ca2+与其他能调节肌球蛋白的各种因素之间相互作用,在基底细胞内Ca2+处在收缩前的水平,与肌钙蛋白结合的原肌球蛋白可阻断肌动蛋白-肌球蛋白横桥形成,当刺激性动作电位激活心肌细胞时,Ca2+通过肌膜L型钙通道进入细胞内,并通过ryanodine受体触发Ca2+从肌质网释放[19]。释放的Ca2+与肌钙蛋白C结合并诱导原肌球蛋白的位置发生变化,从而抑制肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥接[19]。

通过OM直接激活肌球蛋白可增加收缩能力和收缩持续的总时间,但不会增加左心室压力发展速率[8,20]。在稳定的负荷条件下,心脏肌力升高会增加心室收缩的持续时间,即收缩期射血时间,从而增加心脏每次收缩流入主动脉的血流量[8,20]。正性肌力药物OM似乎在能量上也与β受体激动剂类药物不同。β受体激动剂如多巴酚丁胺需增加氧气消耗以增加速率,OM在未增加心肌耗氧量的情况下改善了心脏功能,因此提高了机械化学系统的整体效率[8,20]。由于收缩期射血时间和每搏量增加,OM使患者的心脏收缩功能明显改善,而心肌细胞内Ca2+浓度、收缩速度或心率均未增加[21-22]。

3 OM在HFrEF中的临床研究

2011年有一项首次纳入34例健康男性的Ⅰ期OM剂量递增以及安慰剂对照人体试验[11]。该研究试图确定输注OM[0.005～1.000 mg/(kg·min)]后的最大耐受剂量和血浆浓度。这项首次人体试验研究显示,左心室收缩功能对OM的反应随剂量增高且依赖性增强,并支持该药物在心衰患者中的潜在临床应用[11]。

2015年Greenberg等[23]完成了一项随机、双盲、安慰剂对照试验,该试验对缺血性心肌病和心绞痛的心衰患者进行了研究,探究OM在运动中的安全性和耐受性。研究[23]结果显示,在缺血性心肌病和心绞痛的心衰患者中,OM耐受性良好,无诱发心肌缺血的证据。

2016年1期ATOMIC-AHF研究[24]是一项前瞻性的随机、双盲、安慰剂对照试验,该研究纳入对象为因LVEF≤40%、呼吸困难和血浆利尿钠肽浓度升高[脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)≥400 pg/mL或N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)≥1 600 pg/mL;合并心房颤动患者BNP≥600 pg/mL或NT-proBNP≥2 400 pg/mL]而入院的急性心衰患者共606例,随机分为三组(组1: 206例;组2:198例;组3:202例),三组组内平均分为OM组和安慰剂组,分别接受48 h连续剂量递增的静脉输注OM或安慰剂,该试验的主要终点是呼吸困难明显缓解,次要终点是症状和临床事件的评估。试验数据表明在606例患者中,OM未达到呼吸困难缓解的主要终点(安慰剂组:41%;OM组队列1:42%;OM组队列2:47%;OM组队列3:51%)(P=0.33),研究次要终点均无统计学差异。在补充性分析中,OM在高剂量队列中48 h和5 d时导致呼吸困难得到明显缓解。OM在左心室收缩期射血时间(P<0.000 1)和左心室收缩末期内径 (P<0.05)方面表现出血浆浓度依赖性的增加。OM的不良事件特征和耐受性与安慰剂相似,未增加室性或室上性快速性心律失常的发生率。与安慰剂相比,OM 治疗患者的血浆肌钙蛋白浓度更高(48 h的中位数差异为0.004 ng/mL),但与OM 浓度无明显关系(P=0.95)。因此,在急性心衰患者中,静脉输注OM未达到改善呼吸困难的主要终点,但总体耐受性良好,增加了收缩期射血时间,并且可能改善了高剂量组的呼吸困难[24]。

2期COSMIC-HF试验[25]是一项随机、双盲、安慰剂对照试验,该研究在13个国家的87个地点招募了志愿者,纳入有症状的稳定性心衰且LVEF≤40%的患者共448例,患者被随机分为三组:(1)固定剂量组(n=150),患者口服OM 25 mg,每日两次;(2)药代动力学滴定组(n=149),患者OM 25 mg滴定,每日两次至50 mg滴定,每日两次;(3)安慰剂组(n=149)。三组治疗时间20周,评估血浆中OM的最大浓度以及心脏功能和各心室腔直径大小变化。研究[25]结果显示,在射血分数降低的慢性心衰患者中,给予OM 20周可延长左心室收缩期射血时间、增加每搏输出量、减少左心室收缩期和舒张末期容积(这表明对逆转心脏重构有益)、降低血浆利尿钠肽水平、减慢心率。

3期GALACTIC-HF试验[6]是第一个证明选择性增加心肌收缩能力对HFrEF患者心血管结局具有有益作用的试验[6,26-27]。该研究是一项大型多中心、随机、安慰剂对照的临床试验,评估了药物的疗效和安全性,该试验持续时间为2017年1月—2020年8月,纳入对象为8 256例患有慢性症状性心衰[纽约心功能分级Ⅱ～Ⅳ级]、LVEF≤35%、利尿钠肽水平升高[NT-proBNP≥400 pg/mL(心房颤动患者NT-proBNP≥1 200 pg/mL)或BNP≥125 pg/mL(心房颤动患者BNP≥375 pg/mL)]、目前因心衰住院或急诊就诊的患者[6]。这些患者除了标准的心衰治疗,随机分配接受OM(使用药代动力学指导的25 mg、37.5 mg或50 mg,每日两次)或安慰剂治疗[6]。研究的主要终点是首次心衰事件(因心衰住院、急诊就诊或紧急门诊就诊)或心血管原因死亡事件,次要终点包括报告结局的测量(堪萨斯城心肌病调查问卷)、心血管死亡和全因死亡等[6]。

Teerlink等[6]于2020年对GALACTIC-HF试验的研究数据结果进行分析:在平均随访时间(21.8个月)内,OM组4 120例患者中的1 523例(37.0%)和安慰剂组4 112例患者中的1 607例(39.1%)发生了主要终点事件(HR=0.92,95%CI0.86～0.99,P=0.03)。两组分别有808例患者(19.6%)和798例患者(19.4%)死于心血管疾病(HR=1.01,95%CI0.92～1.11)[6]。堪萨斯城心肌病调查问卷总症状评分相对于基线的变化在各组间无显著差异[6]。在第24周,与安慰剂组相比,OM组平均 NT-proBNP水平较基线水平低10%,平均心肌肌钙蛋白I水平较基线水平高4 ng/L,两组心肌缺血和室性心律失常事件的发生率相似[6]。该研究[6]结果显示,在HFrEF患者中,接受OM的患者比接受安慰剂的患者发生心衰或心血管原因死亡事件的发生率较低。

Teerlink等[28]于2021年对GALACTIC-HF试验数据进行分析,探究基线LVEF对GALACTIC-HF试验中接受OM治疗后治疗效果的影响。根据基线LVEF水平分为四组(组1:LVEF≤22%;组2:LVEF 23%～28%;组3:LVEF 29%～32%;组4:LVEF≥33%),结果显示,与最高LVEF(≥33%)四分位数相比,安慰剂组最低LVEF(≤22%)的主要复合终点风险高出约1.8倍。随着基线LVEF水平下降,接受OM治疗患者的相对和绝对治疗效果逐渐增强,基线LVEF≤22% 患者的主要复合终点的相对风险(n=2 246,HR=0.83,95%CI0.73～0.95)与LVEF≥33%的患者(n=1 750,HR=0.99,95%CI0.84～1.16;通过四分位数作为LVEF的交互作用,P=0.013)相比降低17%[28]。OM在HFrEF患者中使用可增加心肌收缩能力,进一步导致临床结果的改善[28]。临床前和临床数据表明,OM可改善心功能,减少心室壁应激,逆转心室重塑,抑制交感神经兴奋,心室容积和利尿钠肽水平的变化支持OM的潜在生存获益[29-30]。到目前为止,OM还未显示出对心衰治疗的不良影响,例如对血压、心率、钾稳态或肾功能的不利影响[29-30]。

然而,最近的一项研究结果并不支持使用OM治疗HFrEF以改善患者的运动能力。2022年7月发表的METEORIC-HF研究[31]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验,该研究纳入对象为LVEF≤35%、症状性心衰(纽约心功能分级Ⅱ～Ⅲ级)、NT-proBNP≥200 pg/mL、基线峰值摄氧量(VO2)≤75%预测值的患者。患者以2：1的比例进行随机分配,分为OM组(n=187)和安慰剂组(n=91),根据目标血浆浓度水平以25 mg、37.5 mg或50 mg的剂量口服给药,每日两次,持续20周[31]。该研究的主要终点是运动能力(峰值VO2)从基线水平到20周的变化,次要终点包括总负荷、通气效率和由加速器测定的日常体力活动[31]。Lewis等[31]对研究结果进行分析:276例患者[中位年龄64岁,四分位数间距(IQR)55～70岁]中249例(90%)完成了试验,OM组的中位LVEF为28%(IQR 21%～33%),中位基线峰值VO2为14.2 mL/(kg·min)[IQR 11.6～17.4 mL/(kg·min)];安慰剂组中位基线峰值VO2为15.0 mL/(kg·min)[IQR 12.0～17.2 mL/(kg·min)]。高浓度OM组和安慰剂组之间峰值VO2的平均变化无显著差异[平均值-0.24 mL/(kg·min) vs 0.21 mL/(kg·min),95%CI0.12～0.13,P=0.13][31]。该研究结果显示,在慢性HFrEF患者中,与安慰剂组相比,OM在20周内未显著改善患者的运动能力。

迄今为止,关于OM在治疗慢性HFrEF患者的临床研究中,许多研究结果已证实OM对于收缩功能降低的心衰有效,可减少心衰事件或心血管原因死亡事件的发生,对于治疗HFrEF存在积极作用,并为患者带来生存获益。但仍有少量研究结果暂不支持使用OM治疗HFrEF以改善患者的运动能力,且基于目前的研究尚未发现OM治疗HFrEF所带来的不良反应,仍需更多的临床研究来证实OM的药理作用及其带来的临床获益及风险,并为临床使用OM治疗HFrEF甚至其他疾病提供更多有利的证据。

4 总结与展望

随着科学技术的不断研究和进步,选择性肌球蛋白激活剂OM已被证明在心衰的管理中起着关键作用。到目前为止,OM所带来的心功能改善、心室容积和利尿钠肽水平的变化支持OM的潜在生存获益,并且在血流动力学和电解质失衡方面未显示出任何负面结果。希望在不久的将来,经过进一步的研究和调查,OM可有助于指导临床心衰的治疗,在国际指南中实施并在全球范围内投入临床使用,使更多的心衰患者从OM治疗中获得更大的临床益处。