钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对心律失常影响的研究进展

李少杰 苏康康 王震 谷剑,,3 陈淑霞,,3

(1.河北北方学院研究生院,河北 张家口 075000;2.河北医科大学研究生院,河北 石家庄 050017;3.河北省人民医院心血管内科,河北 石家庄 050051)

心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)是2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)和心力衰竭(heart failure,HF)患者死亡的主要原因[1-2]。大多数SCD的发生与心律失常有关,特别是室性心律失常(ventricular arrhythmia,VA)。HF患者发生VA的机制复杂,心室重塑和电重构是其发病的主要病理生理基础。此外,HF患者交感神经激活,钾、钠和钙通道等非选择性阳离子通道的激活和钙载体、连接蛋白表达、参与动作电位的蛋白改变都会引起VA[3]。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)是近年来新型口服降糖药物,其通过抑制肾近曲小管对葡萄糖的重吸收,增加尿糖的排泄从而发挥降糖作用[4]。SLGT2i除了降糖作用外,还具有强大的心血管益处。近年有研究[5-7]相继证实SGLT2i可降低T2DM患者心血管原因死亡率和因HF再住院率。有研究[8-9]发现SGLT2i也有抗心律失常的作用。SGLT2i可能通过多种机制发挥其心血管保护作用,包括改善心室重塑和心肌纤维化、减轻炎症和氧化应激、抑制交感神经系统兴奋和调节心肌细胞能量代谢[10]。这些心脏保护机制与SCD及VA的病理生理机制部分相同,提示SGLT2i可能通过上述机制影响心律失常的发生,但目前对SGLT2i抗心律失常作用知之甚少。现总结SGLT2i对心律失常影响的最新临床证据及可能的作用机制,为心律失常的防治提供新方向。

1 T2DM、HF与心律失常

T2DM和HF都是心律失常的独立危险因素,大大增加了心律失常的发生,特别是增加VA的发生。同时二者相互影响,最终导致患者病情恶化[11-12]。HF患者中VA患病率随HF的恶化程度加重而增加,左室射血分数降低会使晚期HF患者VA发生风险增加[13-14]。有研究[15]表明HF患者前后负荷增加,心肌纤维化、心肌肥厚和机械牵拉会引起心肌细胞自律性增加,影响心室复极,导致折返环形成。同时交感神经兴奋会影响细胞膜内外Na+-Ca2+交换,细胞膜电生理活动改变都会导致VA。有研究[16]表明T2DM患者会出现心肌细胞功能障碍、心室重塑和电生理改变,引起心室复极时间延长,增加VA和SCD的发生风险。有动物实验[17]表明T2DM易发生VA也可能与T2DM激活氧化应激和炎症因子水平升高有关。T2DM作为HF患者常见的合并症,增加了VA的易感性[18]。SGLT2i同时具有治疗T2DM和HF的作用,可改善T2DM和HF患者的心室重塑和心肌纤维化[19],或可成为新型抗心律失常药,以减少VA及SCD的发生。

2 SGLT2i对VA影响的临床证据

射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者中有40%～45%发生SCD[20]。无论是否合并T2DM,SGLT2i均可降低HF患者再住院率及SCD发生率[21]。目前临床上常用的SGLT2i有达格列净、恩格列净和卡格列净。DAPA-HF研究[22]对达格列净在HFrEF患者中VA和SCD发生率的影响进行了亚组分析,结果表明与安慰剂相比,达格列净可降低HFrEF患者SCD发生率(HR=0.79,95%CI0.63～0.99,P=0.037),达格列净组较安慰剂组VA发生风险更低(HR=0.77,95%CI0.62～0.97,P=0.025)。一项研究[23]观察了T2DM患者应用达格列净的疗效,结果发现19例患者使用达格列净2周后,出现了早期抗心律失常的疗效。随后在一项荟萃分析中,Sfairopoulos等[24]分析了SGLT2i对T2DM和HF患者VA及SCD发生率的影响,发现SGLT2i并未降低VA(RR=0.84,95%CI0.66～1.06,P=0.14)及SCD(RR=0.74,95%CI0.50～1.08,P=0.12)的发生率。在另一项荟萃分析中,Fernandes等[9]纳入34项随机对照试验,除1项试验患者为单纯的HF患者外,其余试验患者均合并T2DM。在总计63 166例患者中,有35 883例患者(56.8%)接受SGLT2i治疗,结果显示SGLT2i使T2DM患者SCD事件发生风险降低28%(OR=0.72,95%CI0.54～0.97,P=0.03),然而SGLT2i组和安慰剂组的VA发生率无显著差异。这两项荟萃分析与DAPA-HF研究得到了不同的结果,可能与荟萃分析纳入人群异质性大、纳入HFrEF患者较少且缺乏患者植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)相关数据有关。此外,纳入研究的VA常被归类为严重不良心血管事件,没有任何研究对VA事件进行单独统计且中位随访时间较短,从而导致报告偏差。同时,部分HF患者需接受ICD或心脏再同步化治疗,以预防SCD及VA的发生。由于ICD存在与否可能是影响SGLT2i抗心律失常的混杂因素,已有研究[25]开始观察SGLT2i对T2DM和ICD患者VA发生的影响,其结果将有助于进一步明确在不同患者中的疗效。然而,目前尚缺乏SGLT2i在心律失常患者中的直接证据,因此未来关于SGLT2i对接受ICD或心脏再同步化治疗的HF患者的VA影响仍有待进一步探索。

3 SGLT2i对VA影响可能的作用机制

3.1 改善心室重塑

心室重塑和电重构是VA形成的重要病理生理基础。重构心肌的电生理改变导致局部电不均一性,容易产生折返、触发活动及异常的自律性,导致VA发生[26]。折返是快速性心律失常最常见的发生机制。产生折返的基本条件是传导异常,心脏两个或多个部位相互连接形成一个闭合环,其中一条通道发生单向传导阻滞,易使折返冲动在环内反复循环,产生持续而快速的心律失常[27]。HF患者发生心肌纤维化会阻滞兴奋传导[28],额外的刺激可沿着折返环反复激动心室,可能产生致命性心律失常。Linhart等[29]研究证实VA发生与心室重塑和心肌纤维化有关,因此逆转心室重塑可能会减少VA发生。血管紧张素Ⅱ诱导心室重塑的大鼠模型研究[30]表明,SGLT2i通过调节TGF-β1/Smad信号传导可改善血管紧张素Ⅱ诱导的病理性心室重塑。同时,心室收缩和电活动需要能量供应。Santos-Gallego等[31]在对结扎前降支致HF猪模型的研究中报道,SGLT2i可减少心肌对葡萄糖的利用,增加酮体、游离脂肪酸和支链氨基酸的摄取利用,从而改变心肌能量代谢方式,改善左心室重塑。这可能是SGLT2i抗心律失常的作用机制之一。

3.2 改善心肌电生理

HF患者的心肌长期缺血缺氧,心肌纤维化导致电传导能力下降、心室异常去极化以及QRS波群时限延长,易引起SCD和VA的发生[32]。校正的QT间期和QT离散度能反映心室肌细胞复极的同步性和电稳定性,二者增加预示易产生多发性折返激动。QT间期和QT离散度的增加是发生恶性VA的重要危险因素[33]。在高脂饲养的代谢综合征(metabolic syndrome,MS)小鼠模型的研究[34]中发现,与MS组相比,恩格列净治疗组心电图QT间期明显缩短[(50.00±2.62)ms vs (57.06±3.43)ms,P=0.011],且通过免疫组化法发现恩格列净治疗的MS小鼠连接蛋白表达下调,表明SGLT2i可能通过下调连接蛋白起到抗心律失常作用。Özgür Bar等[35]在恩格列净对索他洛尔诱导的QT间期延长小鼠模型的心脏保护作用研究中显示,与索他洛尔组相比,恩格列净组治疗2 h后QT 间期[(83.7±6.8)ms vs (123.5±7.7)ms,P<0.001]、T 波持续时间[(50.6±4.9)ms vs (65.2±7.0)ms,P=0.002]和QT间期 [(176.1±11.6)ms vs (231.6±22.1)ms,P<0.001]均有明显缩短。此外,低血糖是降糖药物常见的且可能危及生命的副作用之一,特别是使用胰岛素和磺脲类药物常会导致恶性心律失常的发生[36]。其原因在于使用降糖药物后出现低血糖会使QT间期延长[37],从而增加VA及SCD的发生风险。SGLT2i不同于其他降糖药物,通常不会引起低血糖,这可能是SGLT2i预防VA发生的另一机制。目前观察到的SGLT2i对QT间期的影响多集中于动物实验,后续有必要进行SGLT2i对HF患者QT间期影响的临床研究,同时还需进一步研究证实 SGLT2i缩短QT间期与其较低的低血糖发生率之间的相关性。

3.3 平衡钠钙离子紊乱

心肌细胞内外Na+-Ca2+交换对正常心脏兴奋-收缩耦联、心率调整、心肌细胞信号转导和能量代谢具有重要意义。钠钙离子紊乱会使膜电位改变进而导致心室复极延长及晚后除极等触发活动出现,从而诱发VA等恶性心律失常的发生[38]。当心肌缺血缺氧时会激活Na+-H+交换体(Na+-H+exchanger,NHE),NHE驱使Na+进入心肌细胞以换取H+流出,Na+进入胞内驱动Ca2+通过Na+-Ca2+交换体进入胞浆内,导致胞浆和线粒体Ca2+超载,引起线粒体功能障碍,导致VA的发生[39]。同时,Ca2+超载促进活性氧的产生,导致细胞内Ca2+/钙调蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinaseⅡ,CaMKⅡ)活性增强,从而磷酸化兰尼碱受体 2等一些 Ca2+处理蛋白,加速Ca2+从肌质网泄漏,破坏Ca2+稳态,形成恶性循环[40]。Ye等[41]研究显示达格列净可增加腺苷酸活化蛋白的活性,降低心肌成纤维细胞中NHE-1的mRNA表达。此外,恩格列净还可降低CaMKⅡ活性以及CaMKⅡ依赖的肌质网钙泄漏,从而提高人和HF小鼠心肌细胞对Ca2+的处理能力和心肌收缩能力[42]。因此维持细胞内外钠钙离子的正常交换可能会预防心律失常的发生。正常动作电位的0期由Na+的快速内流产生,之后内向和外向离子流基本保持平衡状态,形成动作电位的平台期。平台期的内向离子流中有缓慢而微小的Na+内流,称为晚期钠电流(late sodium current,late-INa)。正常情况下这种late-INa为0期峰钠电流的0.1%,但在病理情况下,这种late-INa增强,形成早后除极和晚后除极电位,易诱发心律失常[43],因此抑制late-INa成为抗心律失常的靶点。也有证据表明SGLT2i可能通过抑制late-INa来发挥抗心律失常作用。Lee等[44]研究发现恩格列净可显著减少链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型心肌细胞活性氧含量,抑制late-INa和Na+-H+交换电流。有研究[45]发现恩格列净不仅抑制小鼠心肌细胞的late-INa,同时还降低late-INa活化剂藜芦醇诱导的自发钙瞬变的发生率,其作用的心脏钠通道靶点与雷诺嗪和利多卡因相同。许多抗心律失常药如雷诺嗪和利多卡因都可作用于late-INa,但这些药物在抑制late-INa的同时也作用于其他离子流,产生致心律失常的副作用,因此临床上迫切需开发抑制late-INa作用更强且副作用较少的的新型药物。SGLT2i与利多卡因等抗心律失常药有着相同的作用靶点,都能抑制late-INa,这意味着SGLT2i在减少心律失常发生方面存在巨大潜力,SGLT2i有望成为新一代抗心律失常药。但由于目前的临床证据不足,未来有必要进一步研究SGLT2i对动作电位其他离子通道的影响,以证实SGLT2i在治疗心律失常方面的益处。

3.4 其他可能机制

心外膜脂肪组织能分泌脂肪因子,影响心肌细胞离子通道表达水平,可能会对心律失常产生一定影响。Jhuo等[46]的研究采用细胞膜片钳技术测定MS小鼠模型心肌细胞延迟整流钾电流(delayed rectifier potassium current,Ik)和L型钙通道电流(L-type calcium channel current,ICaL),结果发现MS小鼠脂肪因子抑制Ik,增强ICaL。使用恩格列净治疗后心包脂肪组织产生脂肪因子,可改善MS小鼠心肌细胞上述离子失衡,从而降低VA的发生风险。此外,Durak等[47]对高碳水化合物诱导的MS大鼠模型进行研究发现,达格列净通过减少线粒体活性氧生成,改变大鼠心肌细胞线粒体融合蛋白1和2以及线粒体分裂蛋白1的表达水平,减轻线粒体氧化应激,恢复正常线粒体膜电位,增加大鼠心肌细胞的电压门控性钠电流,从而逆转复极延长。此外,超重和肥胖与心律失常的发生密切相关[48],因此减重可能是预防心律失常发生的一种手段。SGLT2i能通过增加尿糖排泄减轻体重[49]。SGLT2i在减重的同时可降低心脏的前后负荷,减重与降低心脏负荷二者协同作用可能会改善心肌收缩能力,从而减少心律失常的发生[50]。上述的可能机制多是SGLT2i的间接作用,期待未来有更多关于SGLT2i抗心律失常的直接证据出现。

4 总结与展望

SGLT2i最初只是作为一种新型口服降糖药物,但随着研究的深入,发现其作用机制早已超越降糖作用。除了可显著降低HF患者的再住院率及心血管不良事件的发生风险, SGLT2i还可减少心律失常的发生,有望成为一种有前途的抗心律失常药。不同于既往的抗心律失常药只作用于少数几个离子通道靶点来影响心肌自律性,SGLT2i的抗心律失常作用机制可能更加全面且复杂。它可能通过改善心室重塑、下调CaMKⅡ活性、抑制NHE-1、调节线粒体功能障碍、平衡钠钙离子紊乱、抑制late-INa、分泌脂肪因子、减重、降低低血糖发生风险直接或间接地影响心律失常的发生。未来的研究可从上述机制着手,进一步探讨其抗心律失常的具体机制。此外,由于目前尚缺乏SGLT2i抗心律失常的直接证据,因此未来有必要进行SGLT2i抗心律失常的大规模临床试验,并从与抗心律失常药治疗效果比较以及离子通道作用靶点等方面进行更深入的探索。相信随着对SGLT2i研究的深入及更多临床试验结果的发布,将会为临床应用SGLT2i治疗心律失常提供合理指导,进而使更多患者受益。