激光治疗婴幼儿血管瘤的研究进展

项泓凯，王应炜，高宇

（温州医科大学附属第二医院育英儿童医院皮肤科，浙江 温州，325000）

1 婴幼儿血管瘤的介绍

婴幼儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是儿童期最常见的良性肿瘤，由血管内皮细胞的良性增生组成，可发生于全身各部位，头颈部最常见，报道的发病率在4%～12%[1]。根据血管瘤累及皮肤的深度可分为：浅表性、深在性、混合性及微小增殖性。血管瘤有一个快速增殖、缓慢增殖及消退的过程，瘤体累及越深则消退越慢，未经治疗的瘤体消退后有 25%～69%的患儿残存皮肤及皮下组织退行性改变[2]，某些特殊部位的血管瘤还会造成永久性毁容、功能障碍及长远的心理影响。一项meta分析指出早产、低出生体重、多胎妊娠是IH的危险因素[3]，近年来IH的发病率也随着这些危险因素的增加而呈上升趋势。因此，了解相关风险因素并在早期对IH予以诊治干预，对于控制瘤体生长、促进瘤体消退、减少并发症和后遗症、保留器官功能及防止毁容、改善家庭生活质量及消除负面心理影响都是有积极意义的。目前IH的治疗方法包括系统治疗、局部外用药物、瘤体内药物注射、激光治疗和手术治疗等[4]。

2 激光治疗血管瘤的进展

1983年Anderson和Parish提出的选择性光热分解作用理论是现代激光治疗的理论基础[5]。氧合血红蛋白的主要吸收峰在418nm、542nm、577nm，其中后两个吸收峰是目前治疗血管性疾病的主要激光波长范围，波长为595nm的PDL对其治疗效果较好。血红蛋白吸收激光能量后温度迅速升高，热量传导至血管壁可引起血管内皮细胞弥漫性损伤坏死、血管内凝血，达到封闭血管的目的，但对周围正常组织的影响较小[6,7]。脱氧血红蛋白在750nm和930nm附近具有最大吸收峰，适合波长为755nm的翠绿宝石或1064nm的长脉冲Nd：YAG激光进行治疗[5]。VEGF和bFGF已被证明和IH的增殖密切相关，体外试验证实激光照射后，血管内皮细胞中VEGF和bFGF的表达均有下降[8]，而二者在IH患者体内的血浆水平也因接受激光治疗而有显著降低[9]，这些不仅反映了激光治疗的有效性，也说明激光通过细胞因子通路治疗血管瘤。

除根据血管瘤的深浅选择合适波长的激光外，还应根据血管的管径大小选择合适的脉宽，小管径血管应选用较小的脉宽。目前主张将2mm厚度作为IH激光治疗的选择界限。对于浸润深度＜2mm的浅表IH，595nmPDL的疗效是最佳的，而755nm翠绿宝石激光和1064nmNd：YAG激光对于较深的血管瘤疗效较好，多种激光联合使用对于混合性血管瘤来说是最优选择[10]。现将激光用于血管瘤治疗的临床应用进展综述如下。

2.1 脉冲染料激光（Pulsed Dye Laser,PDL）

PDL是目前治疗浅表性IH的首选激光，其应用已有20年余，证明其对浅表IH和溃疡性IH的治疗是安全有效的[11]。浅表性血管瘤可以通过脉宽为0.45至10ms，光斑直径在7～10mm，能量密度为10～13.5J/c m 2，穿透深度在1 至2 m m 且具有D C D（持续20～40ms，延迟20～30ms）装置的595nmPDL进行治疗，每次治疗间隔4～6周[10]。一项纳入10年内657例浅表IH的研究证实PDL治疗的总有效率为91.17%[11]。Kessels等人将22名小于5月龄婴儿分为PDL治疗组（n=11）和对照组（n=11）并随访至1岁，证实在美容改善方面（血管瘤颜色消退），PDL治疗组显著优于观察组[12]。对于溃疡性IH，PDL可以加速上皮增生，促进溃疡愈合[13,14]，有前瞻性研究报道单独PDL治疗溃疡性IH的有效率在91%（78例中71例有效）[15]。对于IH消退后残留的毛细血管扩张，PDL格外安全有效，往往作为一线治疗[16,17]。就浅表IH而言，越早进行PDL治疗的患儿所需的治疗次数越少，疗效更佳，后遗症更少，提示IH早期干预带来的优势[18,19]。

红斑、紫癜和水肿是PDL治疗后的常见反应，也可遗留色素沉着（文献报告的发生率在1%～14%）或色素减退（文献报告的发病率在0%～25%），但发生率较低且大多可以恢复，瘢痕形成极为罕见[20]。由于PDL穿透深度有限，其对较厚或深在的血管瘤治疗效果往往不佳。

2.2 Nd：YAG 激光

1064nm Nd:YAG激光属于近红外光，在皮肤组织中主要产生热效应，其在穿透深度上比PDL深60%～80%，可达4～10mm，故其治疗较深、较大管径的IH有着PDL无法比拟的优势。一项对280例IH患儿进行长脉宽Nd：YAG激光的治疗结果显示，在治疗1～6次后，268例患者皮损面积消退＞90%；全部患者皮损面积消退＞50%，治愈率达95.7%，有效率可达100%[21]。Zhong等人[22]回顾性分析了794例患儿共计900处IH病灶的Nd：YAG激光疗效，其中63.4%为混合性IH和深在性IH，其皮损深度均不超过8mm，皮损改善有效率分别达84.5%（混合性）和90.9%（深在性），其参数如下：光斑直径7mm，脉宽20～30ms，能量密度65～120J/cm2，治疗间隔2个月，治疗次数1～5次。

主要不良反应包括水疱、水肿性红斑、色素减退、色素沉着以及表浅瘢痕，大部分不良反应都是暂时的，3个月后可明显改善[21,23]。值得注意的是由于长脉宽Nd：YAG激光穿透深度较深，其引起瘢痕的风险高于PDL，故在治疗深在性病变时更需要谨慎选择参数。

2.3 翠绿宝石激光

鉴于PDL穿透深度浅，对深在性IH治疗效果差以及Nd:YAG激光穿透过深可能造成瘢痕形成的问题，有学者认为755nm翠绿宝石激光可能是治疗深在性IH更为安全有效的选择。近年来，755nm翠绿宝石激光用于治疗IH并取得显著疗效的报道不在少数。Li[24]的研究表明，不同于PDL和Nd:YAG激光导致血管壁损伤出血及闭塞，755nm翠绿宝石激光所致的热效应主要表现为血管的部分收缩。一项[25]对48例IH患儿进行1年半长脉冲翠绿宝石激光治疗的回顾性研究证实了其可以抑制IH的增殖，尤其是躯干和四肢部位，并有效减少由于IH生长过快所引起的并发症，755nm翠绿宝石激光参数：脉宽3ms，光斑直径6-8mm，能量密度为45-70J/cm2，DCD持续时间90ms，延迟80ms，治疗间隔为4～6周，治疗1～7次。

存在的不良反应包括水疱、水肿、糜烂、色素减退，多数可在短期内恢复，无瘢痕形成报道。值得注意的是由于755nm翠绿宝石激光对于脱毛十分有效，毛发区域治疗后造成的永久性脱毛很难避免，故位于头发或眉毛的IH不应该使用此激光[26]。

2.4 强脉冲光（intense pulsed light,IPL）

强脉冲光也称光子，是一种波长在400到1200nm范围的非相干光，与激光类似具有选择性光热作用。Li的团队[27]对62例IH患儿进行IPL治疗，治疗结果分为5组：无变化(0%)、改善不良(1%～24%)、轻度改善(25%～49%)、中度改善(50%～74%)、显著改善(75%～100%），其中有38例（61.29%）显著改善，13例（20.97%）中度改善，不良反应发生率低于5%。对于浅层病变，采用560nm、590nm的截止滤光片，单脉冲或双脉冲，脉宽3～5ms，脉冲延迟10～25ms，能量密度17-25J/cm2；对于深层病变，使用615nm、640nm和695nm的截止滤光片，双脉冲或三脉冲，脉宽3～6.5ms，脉冲延迟10～30ms，能量密度15-22J/cm2。治疗间隔4周，治疗次数4～5次，每次治疗前都在皮肤上涂抹一种冷冻的无色耦合凝胶。IPL治疗IH的高有效性和安全性在其它研究中也得到支持[28-30]。

IPL治疗最常见的并发症是水肿和红斑，但多在48h后迅速消退[31]，其他的不良反应包括色素沉着和色素减退，但很少见，安全性较高[27-30]。

3 激光间联合治疗

口服普萘洛尔已经成为近年来治疗婴幼儿IH的一线治疗，尽管其疗效好、适应证广，但其副反应仍不可忽视，主要包括心脏传导阻滞、心动过缓、低血压、气道高反应性、支气管痉挛、低血糖及高血钾等，神经发育和认知障碍也有报道[2]。此外普萘洛尔需要根据体重进行剂量调整和严格监测，对于那些非高危的局部IH不如激光治疗方便，且有研究显示约25%的患儿在使用普萘洛尔治疗IH后会复发[32]，这一数据明显高于联合激光治疗的复发率[33]。而与局部使用β-受体阻滞剂如噻吗洛尔溶液相比，联合激光有着更好的疗效[34]。因此寻求激光间联合的局部治疗作为必要的替代方案是可取的，对于有条件者，与使用一种激光相比，采取激光间联合治疗IH的方案往往可以用更少的治疗次数，达到更好的治疗效果，尤其对于一些混合性IH，多激光联合治疗可以覆盖不同深度、不同管径的血管瘤，已经被许多皮肤科医生作为首要考虑的方案[35-38]。文献报道联合激光的不良反应较轻，主要表现为短暂的水疱和红斑，也可以出现轻度萎缩、溃疡、色素沉着[37,39]。

3.1 PDL 联合Nd:YAG 激光

PDL可以将氧合血红蛋白转化为高铁血红蛋白，并导致血栓形成，而后两者又对Nd：YAG激光有着良好的吸收，故PDL和Nd：YAG激光的联合应用既可以有效破坏血管，又可以保护周围组织吸收过多能量，发挥协同作用[37]。Kaune[37]等人对38名IH患者进行了PDL和Nd：YAG激光联合治疗，IH的完全愈合率为52.8%，接近完全愈合率为47.2%。另一项德国的研究[33]报道对271例IH进行PDL联合Nd：YAG治疗后，有效率达91.9%且较单独应用PDL和普萘洛尔都要安全，该研究团队认为PDL/Nd：YAG激光联合疗法对于任何类型、任何时期、任何年龄段的IH患儿都是十分有效的局部治疗选择。单独激光应用对于溃疡性IH的疗效有限，有学者报告了序贯使用595nmPDL和1064nmNd：YAG激光治疗，22例患者中有20例（90.9%）在治疗后2周内完全愈合且没有复发，溃疡的疼痛明显减轻[13]。还有个案报道对一名PHACE综合征患者的眶周血管瘤进行PDL（光斑直径12mm，能量密度7J/cm2，脉宽0.5ms，治疗3次，治疗间隔2月）联合Nd:YAG激光（光斑直径2.5mm，能量密度100J/cm2，脉宽7ms，治疗1次）治疗，血管瘤消退达75%以上[40]。

3.2 PDL 联合翠绿宝石激光

在先前的研究中，我们的团队纳入194例皮损厚度在2～8mm的IH患儿，采用PDL-755nm激光序贯治疗。随机分为实验组（PDL联合翠绿宝石激光）和对照组（仅使用PDL）各97例，以皮损消退50%以上作为有效的标准。结果显示对照组有效率为36.1%，实验组有效率为76.3%，差异存在统计学意义。在所有患儿中，总体不良反应发生率6.7%。出现水疱10例，溃疡1例，色素沉着2例，随访6个月均恢复，无瘢痕形成，证明其安全性。激光治疗参数如下：755nm翠绿宝石激光，脉冲宽度3ms，能量密度35～45J/cm2，光斑直径8mm，DCD持续20ms、延迟20ms。595nm PDL，脉冲0.45～40ms，频率1.52 Hz，能量密度7～14J/cm2，光斑直径3～10nm，DCD持续20～40ms，延迟10～40ms[38]。此外，我们的另一项回顾性研究证实与观察组相比，使用PDL-755nm激光序贯治疗不仅能缩短IH病程，并可以显著降低IH后遗症（如毛细血管扩张、色素沉着不良、纤维脂肪组织残留、瘢痕等）的发生率，尤其对于厚度＞2mm的IH，这可能与激光所致热效应造成胶原溶解和组织重塑，以及激光所致毛细血管封闭有关[36]。对于上述联合激光疗法，我们认为对于厚度在2～8mm的IH患儿疗效较好，并且开始治疗的最佳时间应＜6月龄[36,38,41]。

3.3 IPL 联合Nd:YAG 激光

有研究者使用IPL和可变长脉冲1064nmNd：YAG激光联合治疗血管瘤。对于浅表的血管病变，选择IPL系统（滤光片550纳米，能量密度16-24J/cm2），对于厚的或深的血管病变，选择Nd: YAG激光（光斑直径5～7mm，脉宽8-30ms，能量密度60-135J/cm2）。两种激光在有浅层和深层成分的病变中被结合使用。三位独立观察者对11名儿童IH患者的评估结果显示有10位患儿在平均2.4次治疗后，皮损清除率超过75%。不良反应主要是治疗区域的短暂性红斑和水肿，偶可见紫癜和结痂[42]。

4 激光联合其他治疗

4.1 激光联合系统β-受体阻滞剂

任何治疗都有其优势与局限性，当今皮肤科学更主张联合治疗代替单一疗法。与单一治疗相比，激光联合β-受体阻滞剂有着更好的疗效[10,43-45]，更少的后遗症[46]，所需治疗时间更短[45,47,48]，且副作用未见明显增加[20,44,45,47]。究其机制目前尚不完全明了，可能是普萘洛尔通过下调Raf丝裂原从而降低了VEGF和bFGF的表达，进而诱导血管内皮凋亡、抑制血管增殖、促进血管收缩，这些可与激光导致的血管内皮细胞坏死、血管封闭作用互相协同从而提高了疗效。此外，激光损伤破坏血管内皮细胞后，普萘洛尔能抑制肾素生成，从而减少血管紧张素II的产生，最终残余内皮细胞的增生，这可以降低IH治疗上对激光能量密度的依赖，也就减少了局部不良反应的发生。

Reddy[43]等人比较了面部节段性IH的三种治疗方法：同时使用普萘洛尔和PDL（n=12），普萘洛尔、PDL序贯使用（n=5），以及单独使用普萘洛尔（n=8）。在同时接受普萘洛尔和PDL治疗的12名参与者中，6人（50%）完全清除，6人（50%）接近完全清除。普萘洛尔和PDL序贯使用组的5名参与者也都有完全（n=2，40%）或接近完全的清除（n=3，60%）。而在单独接受普萘洛尔治疗的8名参与者中，1人（13%）完全清除，2人（25%）接近完全清除，5人（63%）部分清除。同时或序贯进行的联合治疗与单药治疗之间的效果差异具有统计学意义。且联合治疗比单药治疗所需用药时间更短（P＜0.001）。对于浅表性IH，PDL联合普萘洛尔也较单用PDL有更好的疗效及更低的不良反应发生率[49,50]。而对于深在性IH和混合性IH，多项临床研究证实1064nmNd:YAG激光联合普萘洛尔较激光或药物单独使用更安全高效[45,51,52]。Hartmann[35]的团队则利用普萘洛尔联合PDL-Nd：YAG激光对49例IH进行治疗，皮损近乎消退者达79.3%，且有70.5%的患儿未发生任何不良反应，这两项数据在并行治疗亚组中则更令人满意（分别为90.9%和79.1%），激光参数为Nd：YAG激光（1064nm，光斑直径6mm，脉宽50ms，能量密度90-110J/cm2，DCD持续30ms，延迟60ms），PDL（595纳米，光斑直径7mm，脉宽3ms，能量密度90-110J/cm2，DCD持续30ms，延迟10ms），治疗间隔4～8周，平均治疗2.33次。普萘洛尔剂量从0.5mg/kg/d逐步增加到2-3mg/kg/d，平均使用8.6个月。综上所述激光联合系统β-受体阻滞剂疗效明确，且同时治疗优于序贯治疗[43,53]。

4.2 激光联合局部β-受体阻滞剂

在激光联合外用药物治疗IH时，激光可破坏皮肤屏障，引起皮肤气化，形成组织缺损，从而提高药物的渗透和利用效能，有效降低了炎症因子水平，缩短了愈合时间，减少了单纯应用激光治疗的次数，近期疗效显著，安全性高，值得临床推广[4]。PDL联合噻吗洛尔滴眼液或卡替洛尔滴眼液外用治疗浅表性IH的疗效常常优于单独治疗[54-56]。755nm翠绿宝石激光单独治疗较厚的IH时，在治疗后期可能会残留皮损，而当联合使用噻吗洛尔滴眼液时，对于浸润深度在2～5mm的IH显著减少了其治疗后的残余皮损[57]。局部β-受体阻滞剂较普萘洛尔有着更好的耐受性且更易被家长接受，这是其优势，故此联合治疗方案也作为皮肤科医生治疗局部非高危IH的常用方案。

4.3 激光联合的新思路

尽管β-受体阻滞剂很大程度取代了一些传统的IH治疗方法，但在某些情况下，系统使用皮质类固醇、病灶内注射皮质类固醇或硬化剂等仍然有用，这些传统方法联合激光的方案也有报道，例如Yuan[58]等人报道了使用局部注射博莱霉素联合PDL，同时全身应用地塞米松成功治疗2例面部巨大IH。一项对59例IH患者进行PDL-Nd：YAG激光联合局部月桂基聚乙二醇硬化注射的结果显示皮损面积消退达60%以上者占83.1%，颜色改善60%以上者占86.5%，疗效良好[59]。而随着激光在血管性疾病中应用的日益广泛，已有更多新思路被打开。雷帕霉素作为一种mTOR抑制剂，通过阻断mTOR-FABP4通路可以抑制血管内皮细胞增殖从而阻止血管生成[60]，其还可以降低IH干细胞的自我更新能力，降低分化潜能，并抑制这些干细胞在体内的血管生成活性[61]。目前已证实雷帕霉素可以抑制激光光凝后的血管再生，PDL联合雷帕霉素显著提高了鲜红斑痣的治疗效果[62-64]，但其在IH治疗中的报道很少，值得深入探索阐明。Rarey等[65]通过激光联合抗VEGF单抗pegaptanib以及bevacizumab成功治疗视网膜血管瘤及黄斑水肿渗出，提示抗VEGF药物在IH中的治疗前景。此外，实验证明以单-L-天冬氨酰氯-e6(NPe6）作为光敏剂的光动力治疗，在664nmLED光辐射剂量＞85J/cm2时可以实现血管的持续闭塞；羟甲唑啉是一种α-1a激动剂，通过作用于α受体诱导血管收缩。上述二者都可以联合PDL治疗皮肤血管性疾病，诱导血管的持续封闭，均存在一定研究前景[66,67]。

5 不足、总结与展望

激光治疗同样存在一些局限性：1.治疗过程中会有明显的疼痛感，尤其是对儿童，需要镇静或麻醉才能配合；2.对于颅内、气道、眼球、内脏等特殊部位的血管瘤，激光治疗受到限制；3.由于激光有导致溃疡形成的风险，对于大面积的节段性血管瘤往往不推荐进行激光治疗；4.尽管大量研究证明激光是安全的，多数不良反应是短暂的，可以消退，但仍然存在溃疡、色素异常甚至形成瘢痕的风险。因此，对于不同的激光，必须谨慎选择适应证和合适的参数，使用冷却装置和术后防晒也是降低不良反应风险的重要因素[68]。除上述激光以外，还有其它激光应用于血管瘤的研究，如使用CO2激光治疗声门下血管瘤可以显著改善患者的生活质量，减少气管切开的需求[69]，532nmKTP激光、二极管激光也显示出一定的研究前景[70-72]。

尽管激光应用于IH治疗的疗效有目共睹，但各项临床研究所使用的激光仪器、治疗参数、疗效评定的依据及报道的有效性和不良反应存在一定的异质性，目前仍缺乏大样本统计下所得出的激光治疗IH的黄金指南和参数选择，也没有高级别循证医学证据证实某种激光较其它激光治疗IH具有特别优势。自2008年起普萘洛尔被作为治疗IH的一线药物以来，激光在国内外各大指南中仅仅是推荐作为局部的辅助疗法，在β-受体阻滞剂治疗IH的时代，激光或许在难治性IH和残余性皮损的治疗中更有优势。

总而言之，激光治疗IH有着疗效好、安全性高、适应证广、不良反应低的优点，但目前尚缺乏高级别的循证医学证据支持，其具有良好的研究、应用与发展前景，值得更多大样本、多中心、前瞻性试验和基础实验深入探究其合适的参数与具体机制，从而为未来的血管瘤以及其他皮肤病患者带来福音。