“夙根伏痰”理论在儿童病毒诱发哮喘中的应用探微

姚 冰,王孟清,罗银河,谢 静,帅云飞,胡 燕,李 凡,汤 伟

(1. 湖南中医药大学,湖南 长沙 410208;2. 湖南中医药大学第一附属医院,湖南 长沙 410021)

伏痰学说为哮喘的病机关键是临床共识,采用整体观、辨证论治的方法防治伏痰,干预哮喘发生发展是中医学的优势。但中医“伏痰”是一个宽泛的概念,“伏痰”的现代科学内涵尚未明确,夙根伏痰理论仍需要系统挖掘,而用科学语言解读这一经典理论对于中医药临床传承创新具有重要价值。

1 夙根伏痰理论为哮喘的核心病机学说

自《景岳全书·喘促》提出“喘有夙根,遇寒即发,或遇劳即作者,亦名哮喘”后,哮喘“夙根”理论成为临床工作者的共识[1]。但对“夙根”的本质,历代医家认识有异。尽管认识不同,但“伏痰”为哮喘“夙根”说,是历代医家的核心病机观[2]。其理论基础源自张仲景《金匮要略·痰饮咳嗽病脉证治》:“膈上病痰,满喘咳吐,发则寒热,背痛腰痛,目泣自出,其人振振身瞤剧,必有伏饮。”后世诸家对痰饮理论有所发挥,将其分门别类,引入多种病证的论治中。至明清时期伏痰理论发展完善,诸多医家著书在哮病、喘证中论述“痰饮留伏”理论。明·秦景明《症因脉治·哮病》曰:“哮病之因,痰饮留伏,结成窠臼,潜伏于内。”明确哮喘的发病根本在于痰饮留伏,且具有成因复杂、伏着难以祛除等特点。正如清·喻嘉言在其《医门法律》中所论述:“痰饮之证,留伏二义,最为难明。”王孟清教授认为“夙根伏痰”四字既精当又深刻,认为该理论为哮喘核心病机的经典学说,需要中医临床工作者仔细体会,用心揣摩夙根与痰饮留伏之精义。哮喘夙根为伏痰,如何形成?有何表现?如何防治?这些问题都是需要中医工作者临证时思考的。

2 夙根伏痰的中医内涵

2.1夙根伏痰释义 伏痰内涵丰富,既是哮喘病机总括,又可称为哮喘病因和致病因素[3]。伏痰是哮喘的夙根,而夙根则分为痰饮留伏、夙根窠臼两个部分。留者留而不去,伏者伏而不出也,夙者旧也,根者本源也。痰饮论则出自《金匮要略》,仲景将饮分为痰饮、溢饮、悬饮、支饮。后世医家多将痰和饮分论之,分门别类,条目众多,丰富了痰饮理论。痰和饮同为津液代谢异常的产物,可相互转化,痰饮的病因有外感、内伤之分,与五脏相关。但痰本津液所化生,脾胃强则运化水湿,气道调顺,血气行则为液,否则受病为痰,聚则为痰饮;痰饮乃津液代谢异常之病理产物,伏痰形成的病位在肺脾肾。正如《医述》所云:“哮喘咳嗽,内有夙根,痰塞肺窍,太阴屡困也。”而伏痰成为夙根则是气、火、痰、瘀等复杂因素长期作用的结果,《丹溪心法》云:“痰挟瘀血,遂成窠囊。”痰饮留伏,肺络气滞血瘀,痰瘀胶结则为窠臼。小儿肺脾肾三脏亏虚,机体正气抗而不足,邪气去而不尽,痰饮留伏窠臼,成为缠绵反复的夙根。

2.2哮喘夙根伏痰的成因 伏痰是哮喘核心病机,外邪是主要诱发因素,痰气瘀胶结是夙根的成因[4]。“夙根”形成的机制较为复杂,感受外邪是常见因素之一。《诸病源候论·气病诸候》说:“肺主于气,邪乘于肺则肺胀,胀则肺管不利,不利则气道涩,故上气喘逆,鸣息不通。”说明喘息成因与感受外邪有关。清·林佩琴《类证治裁》中论述更为明确:“症由痰热内郁,风寒外束,初失表散,邪留肺络。宿根积久,随感辄发……胶痰与阳气并于膈中,不得泄越,热壅气逆,故声粗为哮。”清·李用粹《证治汇补·哮病》阐明了外邪触动“伏痰”诱发哮喘的机制:“哮即痰喘之久而常发者,因内有壅塞之气,外有非时之感,膈有胶固之痰,三者相合,闭拒气道,搏击有声,发为哮病。”清·吴澄《不居集》指出“伏痰,略有感冒便发哮嗽,呀呷有声,乌巴丸”,清楚地描述了外感、伏痰和哮喘三者之间的关系:外邪入侵人体,由于“伏痰”于里,只要略有感冒,便有哮嗽发生。此外,饮食不节、过食肥甘厚味,脾胃亏虚也是形成伏痰的重要原因,但外邪引动伏痰是促使哮喘急性发作的重要病因。如临床上患儿多由呼吸道感染尤其是病毒感染诱发哮喘急性发作,而哮喘患儿亦较体健儿童更易患呼吸道感染。

3 病毒感染在“夙根伏痰”形成发展中机制初探

课题组前期研究证实[5-8],呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)感染后宿主小鼠存在神经-内分泌-免疫网络(neureoendocrine-immune,NEI)紊乱。在RSV诱导的哮喘中,神经-免疫-内分泌中的中介物质脑信号蛋白4D(Sema4D)出现表达异常,促进树突细胞(Dendritic Cells,DCs)的自噬水平升高,促进其成熟,同时激活T、B细胞,而T细胞出现了过度的活化与增殖,PI3K/Akt/mTOR信号通路被激活,抑制单核-巨噬细胞等免疫细胞的迁移,诱导白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)等炎症因子的产生,启动免疫应答程序以清除病毒。RSV除了感染原的作用效应,也是重要的过敏原之一。作为过敏原其可以诱发机体特异性IgE失常,而特异性的IgE等物质长期作用于气道黏膜的肥大细胞等过敏细胞,可以形成炎症记忆,再次接触过敏原则易发生变态反应,增加炎症介质的释放与趋化作用。RSV感染后IL-4、白细胞介素5(IL-5)、白细胞介素13(IL-13)、IL-6和白细胞介素17(IL-17)的表达升高,干扰素γ(IFN-γ)、白细胞介素10(IL-10)水平降低,这些细胞因子介导慢性气道炎症,也影响α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、基质金属蛋白酶(MMP)的表达及胶原沉积,同时引起细胞自噬水平升高,肺组织自噬体数量增加,诱导上皮细胞过度化生、气道胶原广泛沉积,从而产生气道重塑。Sema4D表达异常可以促使神经生长因子(nervegrowth factor,NGF)的过表达,刺激大鼠脑内c-fos蛋白的表达及P物质(Substance P,SP)的释放,从而抑制机体下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(Hypothalamus-pituitaryadrenal axis,HPA)内分泌激素的释放。NGF等神经因子的过表达同时进一步诱导神经源性炎症,放大炎症反应,而细胞炎症因子的释放又可引起HPA轴的激活,同时引起Th1/Th2免疫失衡、气道免疫炎症增强,从而促进哮喘发生、发展。RSV破坏气道上皮,Th1/Th2细胞失衡导致机体免疫防御功能失衡,降低机体对病毒的免疫力,而气道炎症引起的组织充血、水肿及细胞变性、坏死改变了气道环境,导致机体抑制炎性发展的能力及抗病毒等病原体效应机能减弱,又能促进NGF及SP水平的升高,造成恶性循环,终成哮喘NEI网络紊乱[9-14]。

中医“伏痰”是一个宽泛的概念,可以是一种病理产物,也可以指的是一种病理状态、病理特点。现代研究认为“伏痰”的形成机制十分复杂,是多种因素共同作用的产物,有多脏器参与[15]。研究表明生命早期病毒感染是哮喘发病的起始阶段[16-17],在哮喘气道慢性炎症、气道高反应性及气道重塑的形成发展中发挥了重要作用。

从中西互参的角度来看病毒感染的作用特点与哮喘外邪类似。病毒感染诱发哮喘的机制,与哮喘“夙根伏痰”形成发展机制亦有许多相通之处。比较中西医哮喘发病机制,婴儿早期感受外邪(主要为病毒),损伤肺气,肺失宣降,水津不布,水道失调,水聚为痰,痰贮于肺, 此为“夙根伏痰”的形成阶段,即生命早期感染病毒(外有非时之感)后直接作用于气道上皮连接结构,破坏其完整性(损伤肺气),病毒诱导DCs自噬水平升高,从而引起细胞因子和神经肽等多种分子分泌异常,Th1/Th2免疫紊乱(正邪交争),诱导嗜酸性粒细胞浸润,气道黏蛋白高分泌引起气道堵塞(肺气壅塞)以及Sema4D通过促进NGF表达,促进神经肽SP的释放,促进平滑肌收缩,导致气道高反应性等哮喘发作特征反应(痰气搏结),出现喘息等症状的初始阶段;细胞炎症因子的释放又可引起HPA轴的激活,同时加重Th1/Th2免疫失衡,增强气道免疫炎症,降低机体免疫力(肺脾肾亏虚),造成恶性循环,则“伏痰”进一步发展,致“痰饮留伏,结成窠臼”。“窠臼”与哮喘气道重塑状态十分相似,是对气道组织结构损伤、破坏以至重塑这一病理状态的形象描述[18]。气道重塑与窠臼之痰均可视为病理产物,一经产生,又可成为致病因素,加重病情,形成恶性循环,终成“夙根”。生命早期病毒感染是哮喘“夙根”形成的基础,Th1/Th2失衡是正气(免疫力)与伏痰之间平衡失调的表现。因此,“夙根伏痰”的发生发展实际包括了Th1/Th2免疫失衡、气道慢性炎症、气道高反应性及气道重塑等一系列病理生理过程。综上笔者认为RSV诱导哮喘NEI网络紊乱可能是夙根伏痰的本质之一,而病毒诱导的DCs自噬是其关键起始环节。

4 夙根伏痰理论在防治病毒诱发哮喘中的应用

4.1病毒诱发哮喘的二级防治 临床上多将哮喘分为急性发作期、慢性持续期、临床缓解期三期[19-20],病毒感染是儿童哮喘发作和加重的重要因素已为临床共识[21],而在哮喘患儿病毒感染这一初始阶段,临床上行之有效的干预手段较少。RSV是诱发哮喘初始发作和复发的常见病原体,目前临床缺少有效的化学药物及疫苗[22-24]。王孟清教授在儿科临床多年使用清热宣肺化痰法防治病毒诱发哮喘取得良好临床疗效及社会效益的基础上,率领课题组系统研究了其效应机制。王孟清教授重视哮喘患儿病毒性上呼吸道感染阶段的中医药防治工作[25-26],在该期及时进行中医药干预可以有效减少哮喘发作次数,改善哮喘患儿生活质量。哮喘发病初始阶段的防治是目前哮喘工作的重点,王孟清教授在传统三期分治的基础上,创新性增加诱发期,将哮喘患儿病毒性上呼吸道感染阶段归属该期,同时对该期的发病特点、病理因素及关键病机、治法方药等进行了系统研究。该期患儿在感受外邪后出现喷嚏、流涕、咳嗽、发热或无热等上呼吸道感染症状,多在经历约3 d的窗口期后出现哮喘发作。此期患儿病机上不同于常人感冒之邪实,亦不同于虚人感冒之邪实正虚并见,因此,常规治疗感冒的方法不适于此类患儿,某些治疗上呼吸道感染的药物甚至可以诱发哮喘。该期的主要病因病理因素为外邪、伏痰,若能及时疏散外邪,减少病毒等激发因素的刺激,使得肺气宣畅,截断外邪引动伏痰,则能减轻气道炎症、降低气道反应性,从而减少患儿感染病毒后哮喘发作概率。由此提出了病毒诱发儿童哮喘的二级防治概念,即病毒性上感阶段使用清热宣肺化痰法预防诱发哮喘;哮喘发作后使用该法及时控制症状,并使用在经典名方五虎汤基础上研制开发的截哮口服液、咳喘宁等中成药进行临证加减,该法祛邪于未发之时,能早期有效干预、截断邪气伏藏之病势,防止病情进展。研究表明,以清热宣肺化痰法为主的二级防治方案可清除哮喘激发因素,调整机体免疫状态,降低气道高反应性,改善气道通气功能,从而于患儿感染病毒后减少或减轻哮喘发作,为哮喘的防治开辟一条新的途径[27-30]。

4.2重视脾胃之本,扶正固本以减少呼吸道感染发作 哮喘患者痰饮内伏容易感受外邪,外邪引动伏痰则哮喘反复,伏痰不去,哮喘难止。但历代以来哮喘痰饮立论条目众多,王孟清教授认为临证时不必拘泥于诸多条目,将其分开论治,但遵先贤总法“病痰饮者,以温药和之”即可。痰饮者津液之变也,脾胃生之,治伏痰以治脾胃为先、为根本。但论治时不可一味消导、攻伐脾胃,要治病求本,时时注意顾护脾胃、调和五脏阴阳,清除伏痰夙根。此乃仲景“和治痰饮”之精义也。且治疗痰饮病,不是只能用温药,因脾胃喜燥恶湿,而温药多辛散,具有发散之力,可散气结、消痰饮。该法强调要顾护脾胃、条畅气机,治痰饮时应该治病求本,不可见痰只治痰。临床上王孟清教授根据痰的成因加减治疗,如热痰者清热化痰,湿痰者燥湿化痰。久病、年长者注重清气化痰、清热化瘀法。哮喘发作时治实,平时治虚。因每一次喘息都是对气道的损伤,加重窠臼的形成,发作期多以平喘治急为先,又夙根难除,错综复杂,因此在缓解期多使用小儿健脾补肺膏方、穴位敷贴等疗法清化伏痰与瘀血,调理肺脾肾三脏。小儿体质不同,分阶段调理以个体化方案为主,治本则为清除夙根、防止哮喘复发。

5 小 结

运用夙根伏痰理论防治哮喘具有良好的临床及社会效益,通过课题组前期对RSV与DCS自噬、神经-内分泌-免疫网络在哮喘发病中的作用及其效应机制研究,初步阐释了夙根伏痰理论的科学内涵,首次将外邪诱发哮喘伏痰发作与RSV诱发哮喘机制研究联系起来,从临床、体内、体外实验研究等三个层次探讨夙根伏痰的形成机制、物质基础及典型病变。通过哮喘发生、发展的始动环节这一突破点,从病毒诱导哮喘这一始动环节,探究夙根伏痰理论的形成机制及中医药干预作用,对阐明夙根伏痰理论的科学内涵具有重要指导价值,需要进一步深入研究。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。