百日咳疫苗孕期接种的研究进展

张 莹

百日咳是由百日咳鲍特菌引起的呼吸道传染病,它具有高度的传染性,在成人和较大年龄患儿中症状较轻,但在婴幼儿中症状较重,有时会引起死亡[1]。据世界卫生组织(WHO)称,百日咳流行病每3年或4年周期性出现1次,它已是备受关注的公共卫生问题[2]。近年来,我国百日咳报道发病率呈现上升趋势[3]。多名学者提出“百日咳再现”[4-6],国外有部分国家已陆续开始实施孕期接种百日咳疫苗来预防婴幼儿感染百日咳,现就孕期接种百日咳疫苗的状况进行概述。

1 百日咳的现状

1.1 国外百日咳现状

2014年,全球12个月以下儿童估计有510万例百日咳病例和85 900人死亡。超过80%的病例和95%的死亡发生在疫苗接种覆盖率低的低收入和中等收入国家[7]。欧洲疾病预防与控制中心(ECDC)关于百日咳的报道显示,2018年欧盟/欧洲经济区(EU/EEA)30个国家登记了35 627例百日咳病例,其中婴儿是最大的群体,每10万人中有44.4人。在波兰,20世纪90年代中期百日咳的发病率有所增加,尽管从2003年在儿童6岁时引入了百日咳疫苗的加强针剂,但该病发病率依旧很高,2012 年记录了4 684例病例,其中1 497名儿童需要住院治疗,0～4岁的婴幼儿占比最高[7-8]。非洲、欧盟、加拿大、澳大利亚、新西兰、日本等国家均有百日咳再现报道[9-10]。

1.2 国内百日咳现状

中国的百日咳发病与国外的发病趋势相似。近年来,我国百日咳报道例数呈显著增加趋势,如2014年、2015年全国报道百日咳为千例,至2018年、2019年便高达万例[11],但实际发病仍可能被严重低估[12]。而百日咳流行病学特征及发病年龄段都有了转变,各个年龄段都有发病的可能,由于成人及青少年百日咳症状不典型,常常漏诊,已成为婴幼儿百日咳的重要传染源[13]。研究显示,家庭成员尤其是父母和哥哥姐姐被视为婴儿百日咳感染的主要人群[14-16]。

2 孕期接种百日咳疫苗

2.1 优势

婴儿早期,当孩子尚未接种百日咳疫苗时,唯一的保护是由母亲在怀孕期间传递的抗体提供[17]。如果孕妇没有接种百日咳疫苗,抗体水平在6周大时会显著下降,并且在4个月大时检测不到。相比之下,接种了百日咳疫苗的孕妇会将抗体传递给胎儿,因此在最多接种一剂百日咳疫苗的情况下,婴儿体内的百日咳抗体水平会保持在较高水平[18]。也有研究指出为孕妇接种百日咳疫苗可为婴儿在出生后的头两个月提供90%保护,即直到他们接种疫苗为止[19-20]。

2.2 现状

2015年,WHO建议孕妇应接种百日咳疫苗。目前,用于孕妇的唯一安全疫苗是无细胞疫苗,其中含有高度纯化的单个百日咳杆菌成分[19]。母体免疫球蛋白的半衰期为42 d,婴儿受到被动通过胎盘或进入人乳的免疫球蛋白的保护。多项研究证实在怀孕期间接种疫苗的母亲的孩子中抗百日咳免疫球蛋白水平显著升高[21-23]。阿根廷、美国、英国、西班牙、巴西以及澳大利亚等国家相继把孕期接种百日咳疫苗纳入免疫规划[24]。

2.3 接种时机

在为孕妇接种疫苗的最合适时间尚未达成国际共识,关于何时接种孕妇的建议因组织而异,范围在怀孕16～38周。疫苗接种预防接种联合委员会(英国JVCI)建议在妊娠16～32周(最好在20周后)接种疫苗。相比之下,预防接种实践咨询委员会(ACIP)发布了建议,建议在怀孕的27～36周对每名孕妇进行百日咳、白喉类毒素、破伤风的联合疫苗接种,无论之前接种的时间如何,以确保最大可能的抗体经胎盘转移[8,25]。在波兰,卫生部长确定了建议接种白喉、破伤风和百日咳疫苗的人群,其中包括怀孕27～36周的孕妇[25]。怀孕38周后的疫苗接种可能无法确保抗体跨胎盘的转移,因此可能无法为婴儿提供免疫力。多数国家已实施孕期接种的国家建议在妊娠中晚期接种,晚期妊娠的早期(26～31周)为最佳接种时间的结论更能得到普遍认可[24]。

2.4 安全性

对评估孕期百日咳疫苗接种安全性的最新系统文献综述,包括2010—2019年由柏林科赫研究所预防接种部门进行的随机、队列和临床对照研究表明：在怀孕期间接种百日咳疫苗不会增加死产[27-31]、新生儿死亡[29-30]、妊娠37周以下早产的风险,关于先兆子痫和子痫的风险也被证明是安全的[29,32-34]。

一项回顾性队列研究评估了百日咳疫苗接种孕妇与儿童自闭症谱系障碍的后续发展之间的关联。其中包括2011—2014年在南加州Kaiser Permanente医院中单胎妊娠的81 993名儿童。孕妇平均在妊娠28周时进行疫苗接种,随访1～6年后1 341名(1.6%)儿童被诊断为自闭症。研究表明,对孕妇进行百日咳疫苗接种不会增加后代患儿童自闭症的风险[35]。同一研究人员的另一项研究中同样发现在怀孕期间的任何时候对孕妇进行百日咳疫苗接种都不会增加其后代注意力缺陷多动障碍的风险[36]。该研究的作者得出结论,尽管在怀孕期间接种百日咳的孕妇中,发热和绒毛膜羊膜炎的诊断频率稍高,但未发现接种疫苗会增加孕妇及其子女的临床重大后果的风险。新西兰的一项研究中指出在妊娠期接种百白破疫苗后未发现任何生物学上可信的不良产妇结局。这进一步证实了怀孕期间接种百白破疫苗与意外安全风险无关[33]。此外,其他国家进行了相关研究,结果表明免疫接种并未增加婴儿及其母亲发生不良事件的风险[37]。因此,目前孕期接种百日咳疫苗的安全性已被认可。

2.5 有效性

关于怀孕期间百日咳疫苗接种的有效性,发现疫苗接种可降低出生后头两个月婴儿发生百日咳的风险为78%～93%,前3个月减少69%～91%[38-39]。在美国进行了另外两项病例对照研究,以评估产妇百日咳疫苗接种的有效性,其中一项研究针对婴儿疾病的疫苗接种的总体有效性的结果值是77.7%的。然而,当研究人员研究百日咳疫苗预防婴儿因百日咳住院的有效性时,疫苗有效性的估计增加到90.5%[40]。在另一项美国研究中,作者进行了一项回顾性队列分析,以评估2011—2015年出生的百日咳感染婴儿的疾病严重程度,通过监测普通病房和重症监护病房的入院情况,发现这些婴儿的母亲在怀孕期间接受了百日咳疫苗,与未接种疫苗的母亲相比,调查结果显示没有接种疫苗的母亲所生的婴儿癫痫发作需要插管甚至死亡[41]。英国、美国、阿根廷和巴西等国家的研究结果均已证实了孕期接种百日咳疫苗为有效[24]。通过上述研究,我们可以指出,对孕妇接种百日咳疫苗可有效保护新生儿免受百日咳杆菌感染。

3 限制

虽然孕妇接种百日咳疫苗被广泛推广,但疫苗接种的覆盖率始终很低[42-43],这其中存在部分限制因素,包括覆盖面、文化差异、信息来源、风险意识等,疫苗接种计划的成功还可能取决于疫苗对处于风险中人的有用性的了解和认识,因为缺乏信息和对疫苗接种的恐惧可能会导致该人群的发病率较低。D′Alessandro等[44]的研究中证实23.7%的受访女性表示,她们认为在怀孕期间推荐的疫苗对她们和未出生的孩子都非常危险。其次受教育程度是最强的预测因素之一,受教育程度低的女性更有可能知识贫乏、风险认知高且不愿意接种疫苗。 此外,另一个显著的发现与儿童数量有关。孩子数量较少的女性知识贫乏,风险认知较高,接种疫苗的意愿较低。因此,对于准妈妈来说,了解疫苗及其相关可预防疾病的知识,了解她们的态度、经历以及可能影响她们决策的顾虑或障碍,是极其重要的。

4 小结

目前“百日咳再现”已引起重视,特别是婴儿重症百日咳,对患儿及其家庭都会造成严重的危害。根据ECDC和WHO的说法,婴儿百日咳未来仍然是公共卫生的挑战。 因此,高疫苗接种覆盖率对于为婴幼儿提供间接和直接保护是必要的。应考虑孕妇接种疫苗可有效预防婴儿百日咳,对孕妇及其子女安全。