沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭伴持续性心房颤动的效果研究

孙雨，王昊，刘宝山，张爱元

过去几十年，心力衰竭（heart failure，HF）被描述为全球大流行病［1］。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是心血管疾病发展到晚期的一种复杂的临床综合征［2-3］，患者常伴随呼吸困难、水肿及运动耐力明显降低等临床症状。心房颤动（atrial fibrillation，AF）可导致心肌细胞电活动和心房结构改变，主要表现为动作电位缩短和离散，心房扩大和纤维化，从而使窦性心律恢复及维持更加困难［4］。研究报道，高达30%的CHF患者合并AF［5］，而HF合并AF可增加卒中、痴呆、HF再住院风险和全因死亡率，且对患者生活质量、运动能力等有协同的负面影响［6］。但目前CHF合并持续性心房颤动（persistent atrial fibrillation，PAF）患者的治疗选择是有限的，因为CHF患者常对大多数抗心律失常药物耐受性差。多非利特和胺碘酮是指南推荐的抗心律失常药物，可用于治疗合并HF的AF患者，但这两种药物均有QT间期延长风险［7］。沙库巴曲缬沙坦作为首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI），能够抑制利钠肽的降解，改善水钠潴留，逆转心肌重构，提高AF患者的生存质量，且其有良好的安全性［8］。本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦治疗CHF伴PAF患者的效果，为临床治疗提供参考依据，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020年7月至2022年7月潍坊市人民医院心血管内科收治的CHF伴PAF患者80例，根据单双号抽签法将其分为观察组和对照组，每组40例。纳入标准：（1）符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［9］中CHF的诊断标准；（2）AF持续时间＞7 d，且不能自行终止；（3）NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级［10］；（4）AF既往发作次数＞1次。排除标准：（1）严重肝功能受损者；（2）严重肾功能不全者，如血肌酐明显升高（＞265 μmol/L）、高血钾（＞5.5 mmol/L）或双侧肾动脉狭窄；（3）妊娠期妇女；（4）合并认知障碍者；（5）不愿参加本研究或者家属不同意参加本研究者。本研究经潍坊市人民医院伦理委员会审核批准（KYLL20221021-2）。两组年龄、性别、BMI、NYHA分级及有吸烟史、高血压史、糖尿病史、慢性阻塞性肺疾病史者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 治疗方法 所有患者接受β-受体阻滞剂、强心药、扩血管药物、呋塞米等基础治疗。此外，观察组患者加用沙库巴曲缬沙坦钠片（生产厂家：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.，国药准字HJ20170363），首次剂量为50 mg/次，2次/d，之后根据患者血压、肾功能及血钾情况进行调整，直至剂量增加到200 mg/次，2次/d；对照组患者加用缬沙坦胶囊（生产厂家：北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217），80 mg/次，1次/d。所有患者连续治疗6个月，注意观察用药期间是否发生不良反应。

1.3 观察指标 （1）一般资料。收集两组患者年龄、性别、BMI、NYHA分级、吸烟史、高血压史、糖尿病史、慢性阻塞性肺疾病史。（2）心脏超声相关指标。采用美国GE ViVid E9心脏超声仪检测患者治疗前后左心室前后径、左心房前后径、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。（3）心功能指标。分别于治疗前后抽取两组患者肘静脉血3 ml，应用锐普荧光干式测量仪检测血浆N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）；分别于治疗前后对两组患者进行6 min步行试验，并记录其6 min步行距离，试验过程中若患者出现气促、头痛、眩晕、心绞痛等不适症状，应及时停止试验。（4）明尼苏达心力衰竭生活质量问卷（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）［11］评分。采用双盲法，分别于治疗前后由同一名专业人员以MLHFQ评估患者的生活质量。MLHFQ由8个体力相关问题、5个社会相关问题、3个经济相关问题、5个情绪相关问题组成。每个问题0～5分，0分代表不受影响，5分代表影响很大。当患者强调不回答或不适合回答时选择0分，确定每个问题有且只有一个答案。满分105分，得分越高提示患者生活质量越差。（5）血肌酐、血钾、估算肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）。分别于治疗前后采集患者空腹静脉血5 ml，采用西门子全自动生化分析仪检测血肌酐、血钾；根据患者性别、年龄、血肌酐指标，采用慢性肾脏病流行病学协作公式（the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation,CKD-EPI公式）［12］计算eGFR。（6）随访结果。治疗后每月对患者电话随访1次，共6个月，记录患者随访期间因心力衰竭再住院情况及缺血性脑卒中发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组内比较采用Wilcoxon秩和检验，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心脏超声相关指标 两组治疗前后左心室前后径、左心房前后径、LVEF比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后左心室前后径、左心房前后径小于本组治疗前，LVEF高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后心脏超声相关指标比较（±s）Table 2 Comparison of cardiac ultrasound related indexes between the two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后心脏超声相关指标比较（±s）Table 2 Comparison of cardiac ultrasound related indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；LVEF=左心室射血分数

左心室前后径（mm）左心房前后径（mm）LVEF（%）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前 治疗后对照组 4062.1±8.9 61.1±9.4 51.1±14.3 51.0±13.1 53±13 55±14观察组 40 64.6±11.2 58.8±11.3a 50.5±9.4 47.6±9.8a52±9 59±8a t值-1.1260.9600.2331.3320.592-1.744 P值0.2640.3400.8160.1870.5560.086组别 例数

2.2 心功能指标 两组治疗前NT-proBNP、6 min步行距离比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后NT-proBNP分别低于本组治疗前，观察组治疗后6 min步行距离长于本组治疗前，且观察组治疗后NT-proBNP低于对照组，6 min步行距离长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后心功能指标、MLHFQ评分比较Table 3 Comparison of cardiac function indicators and MLHFQ score between the two groups before and after treatment

2.3 MLHFQ评分 两组治疗前MLHFQ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗后MLHFQ评分低于本组治疗前及对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 血肌酐、血钾、eGFR 两组治疗前后血肌酐、血钾、eGFR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组治疗前后血肌酐、血钾、eGFR比较（±s）Table 4 Comparison of serum creatinine,serum potassium and eGFR between the two groups before and after treatment

表4 两组治疗前后血肌酐、血钾、eGFR比较（±s）Table 4 Comparison of serum creatinine,serum potassium and eGFR between the two groups before and after treatment

注：eGFR=估算肾小球滤过率

组别例数血肌酐（μmol/L）血钾（mmol/L）eGFR〔ml·min-1·（1.73 m2）-1〕治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组4089.5±54.473.7±24.574.7±25.888.3±46.84.19±0.614.19±0.63观察组4088.5±34.679.3±24.582.0±25.284.8±34.84.16±0.614.29±0.59 t值0.103-1.017-1.3630.3740.184-0.690 P值0.9180.3120.1770.7100.8550.492

2.5 随访结果 随访期间对照组有15例（37.5%）患者因心力衰竭再住院，7例（17.5%）患者发生缺血性脑卒中；观察组有3例（7.5%）患者因心力衰竭再住院，3例（7.5%）患者发生缺血性脑卒中。观察组因心力衰竭再住院率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=10.323，P=0.001）；两组缺血性脑卒中发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.829，P=0.176）。

3 讨论

HF和AF是两种常见的心血管疾病，两者互为因果，并相互促进，使病情进一步恶化［13］。AF发展为HF的病理生理学和细胞学机制包括细胞和细胞外重构、细胞外胶原分布改变，导致心肌扩张和室壁变薄，随后心肌收缩能力降低，胶原纤维密度增加，导致心肌僵硬和舒张功能障碍。此外，CHF通过心房间质纤维化导致心房重构及心房传导异质性，从而导致慢电传导区域成为折返机制的温床［14］。且CHF产生的水钠潴留、心室充盈压升高和功能性二尖瓣反流可导致心房拉伸和纤维化，进而促进AF的启动和维持［15］。

沙库巴曲缬沙坦可用于治疗CHF伴PAF，其中缬沙坦可阻断血管紧张素受体，而脑啡肽酶是一种中性内肽酶，可切割和灭活钠尿肽，沙库巴曲作为脑啡肽酶抑制剂，能够抑制脑啡肽酶，从而减少钠尿肽的降解，而钠尿肽具有抗纤维化作用，对AF发展起到保护作用［16］；此外，其还能够有效对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经激活导致的不利影响，达到排水、排钠以及扩张血管的效果。研究表明，经沙库巴曲缬沙坦治疗的射血分数降低且钠尿肽水平升高的HF患者的心源性猝死和因HF恶化死亡的相对风险低于经全剂量依那普利治疗者［17］。此外，沙库巴曲缬沙坦还能影响左心室的反向重构，改善二尖瓣反流［18］。LVEF改善和心脏反向重塑在减少室性心律失常和心源性猝死事件中起着关键作用，分析原因可能与其可减轻心肌纤维化程度（尤其是非缺血性心肌病）和调节交感神经张力有关［19］。本研究结果显示，观察组治疗后左心室前后径、左心房前后径小于本组治疗前，LVEF高于本组治疗前，提示沙库巴曲缬沙坦能延缓、逆转CHF伴PAF患者心肌重构。分析沙库巴曲缬沙坦抑制心肌重构的机制可能为：（1）其可逆转心房有效不应期缩短，抑制心肌纤维化；（2）其可抑制Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、NT-proBNP、生长刺激表达基因2蛋白、钙调神经磷酸酶、活化T细胞核因子的表达，磷酸化的活化T细胞核因子的表达、L型钙通道Cav1.2下调；（3）其可降低Ca2+浓度，增加L型钙电流密度［20］。

陈芳等［21］研究结果表明，ARNI联合β-受体阻滞剂、螺内酯治疗HF的效果确切，能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低醛固酮及细胞黏附分子1水平，改善心功能，提高生活质量，且安全性好。本研究结果显示，观察组治疗后NT-proBNP和MLHFQ评分低于对照组，6 min步行距离长于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦可有效改善CHF伴PAF患者的心功能，提高患者生活质量。分析原因可能为ARNI可与利钠肽受体结合并促进其激活，环磷酸鸟苷合成增加，醛固酮产生及肾素分泌受到抑制，刺激尿钠排泄，舒张血管，抑制心室肥厚、心肌重构及纤维化［22］。

理论上沙库巴曲缬沙坦的不良反应与血管紧张素转换酶抑制剂相似，如高钾血症、血管性水肿、肾功能不全和低血压。本研究结果显示，两组治疗前后血肌酐、血钾、eGFR比较，差异均无统计学意义，提示沙库巴曲缬沙坦不影响患者的血钾及肾功能。美国一项临床研究选取急性失代偿性心力衰竭患者881例，其中440例接受沙库巴曲缬沙坦治疗，441例接受依那普利治疗，结果显示，两组患者不良反应（肾功能恶化、高钾血症、症状性低血压、血管性水肿）发生率比较，差异无统计学意义［23］。提示沙库巴曲缬沙坦具有良好的安全性。

本研究结果显示，观察组因心力衰竭再住院率低于对照组。国外一项真实世界研究结果显示，相比于非ARNI组，ARNI组射血分数降低的HF患者心血管死亡率较低，心力衰竭再住院的综合风险也较低［24］。RATTANAVIPANON等［25］研究结果显示，使用ARNI的CHF伴AF患者治疗后12个月内全因死亡率和因失代偿性心力衰竭再住院率降低。VELAZQUEZ等［23］研究也表明，使用ARNI可降低CHF伴AF患者的NTproBNP及再住院率。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦能延缓、逆转CHF伴PAF患者心肌重构，改善心功能，提高患者的生活质量，减少因心力衰竭再住院情况，且安全性良好。但本研究样本量有限，仍需扩大样本量并延长用药时间以进一步观察沙库巴曲缬沙坦治疗CHF伴PAF患者的有效性及安全性；此外，本研究仅局限于伴有PAF的CHF患者，沙库巴曲缬沙坦治疗阵发性AF或永久性AF中的效果还需要进一步研究。

作者贡献：孙雨进行文章的构思与设计，数据收集与整理，统计学分析，论文的撰写；王昊进行文献、资料的查找收集与整理；刘宝山进行论文的修订，文章的质量控制及审校；张爱元对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。