不同剂量达比加群酯在心房颤动合并不稳定型心绞痛患者抗凝治疗中的效果及安全性研究

徐露，方丹君，印春霞，陈璐

心房颤动是一种临床常见的心律失常，其发病率随着年龄增长不断升高［1］。不稳定型心绞痛是一种急性冠脉综合征，其因冠状动脉狭窄造成血氧供应不足、心肌慢性缺血，加之局部炎症、脂质沉积等多种因素引起心肌能量代谢异常，进而引发心房颤动［2］。PCI常用于治疗心房颤动合并不稳定型心绞痛，但术后需根据患者病情选择持续的抗凝与抗血小板聚集治疗药物，以防止远期不良心血管事件与血栓形成［3］。临床上常采用华法林治疗心房颤动合并不稳定型心绞痛，该药物由肝脏代谢，t1/2长，且口服利用率高，但其存在治疗窗较窄、起效慢、需要肝素矫正治疗等劣势［4］。达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，该药物对凝血酶抑制效果较好，可通过结合部分特异性蛋白位点，提高阻滞纤维蛋白裂解速度，进而预防血栓形成［5］。临床研究表明，达比加群酯起效速度较快，其降低心房颤动患者卒中发生率的效果等同于华法林，且安全性优于华法林［6］。目前国内有关不同剂量达比加群酯抗凝效果、预防栓塞效果以及药物不良反应的研究报道较少，鉴于此，本研究观察不同剂量达比加群酯在心房颤动合并不稳定型心绞痛患者抗凝治疗中的效果及安全性，旨在为临床工作提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 观察对象 选取2021年12月至2022年10月靖江市人民医院收治的80例心房颤动合并不稳定型心绞痛患者。纳入标准：（1）符合《心房颤动基层诊疗指南（2019年）》［7］中心房颤动的诊断标准；（2）符合《稳定性冠心病基层诊疗指南（2020年）》［8］中不稳定型心绞痛的诊断标准；（3）心房颤动出血评分系统［9］评分＜3分；（4）心房颤动血栓危险度评分［10］≥2分。排除标准：（1）伴有继发性高血压者；（2）严重心力衰竭者；（3）恶性肿瘤者；（4）甲状腺功能亢进者；（5）肝肾功能严重不全者；（6）血流动力学不稳定者；（7）存在凝血功能障碍者；（8）中重度二尖瓣狭窄者。本研究经靖江市人民医院医学伦理委员会批准（批号：20211025），所有患者签署知情同意书。采用随机数字表法将患者分成低剂量组与高剂量组，每组40例。两组性别、年龄、有高血压者占比、有糖尿病者占比、有血脂异常者占比、有冠心病家族史者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治疗方法 所有患者入院后接受抗凝、抗血小板、介入治疗等常规治疗。高剂量组接受高剂量达比加群酯治疗，达比加群酯胶囊（生产厂家：成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20213282）150 mg/次，于早、晚餐中服用，存在出血风险或栓塞时立即复查。低剂量组接受低剂量达比加群酯治疗，即口服达比加群酯胶囊（生产厂家：成都苑东生物制药股份有限公司，成都硕德药业有限公司，国药准字H20213281）110 mg/次，于早、晚餐中服用。两组连续治疗3个月，若出现出血性脑卒中则立即终止治疗。

1.3 观察指标 （1）一般资料。收集患者一般资料，包括性别、年龄和高血压、糖尿病、血脂异常发生情况及有无冠心病家族史。（2）凝血功能指标。分别于治疗前后采集患者空腹静脉血4 ml，采用全自动血凝分析仪（Compact X/XR型，上海朗逸医疗器械有限公司）检测凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）以及D-二聚体（D-dimer，D-D）。（3）血管功能指标。分别于治疗前后采用complior sp型动脉硬化检查系统（上海涵飞医疗器械有限公司）测定患者颈-股动脉脉搏波传导速度（carotid-femoral pulse wave velocity，cf-PWV），采用Vista AVS周围血管诊断系统（美国Summit公司）测定趾肱指数（toe brachial index，TBI）与踝肱指数（ankle brachial index，ABI）。（4）肝功能指标。分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血4 ml，采用XR220PLUS型全自动分立式生化分析仪（泰安市晟辰医疗器械有限公司）测定总胆红素（total bilirubin，TBiL）、AST、ALT。（5）出血事件。记录两组一般出血、颅外大出血、出血性脑卒中发生情况。（6）栓塞事件。记录两组心肌梗死、缺血性脑卒中、肺栓塞、下肢静脉栓塞发生情况。（7）药物不良反应。记录两组肌肉疼痛、肝肾功能异常、胃肠道反应等药物不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 27.0统计学软件进行数据处理。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 凝血功能指标 两组治疗前TT、Fib、APTT、PT、D-D及治疗后Fib比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后TT、APTT、PT分别长于本组治疗前，D-D分别高于本组治疗前，低剂量组治疗后Fib高于本组治疗前，且低剂量组治疗后TT、APTT长于高剂量组，PT短于高剂量组，D-D高于高剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后凝血功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of coagulation function indexes between the two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后凝血功能指标比较（±s）Table 2 Comparison of coagulation function indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；TT=凝血酶时间，Fib=纤维蛋白原，APTT=活化部分凝血活酶时间，PT=凝血酶原时间，D-D=D-二聚体

组别例数TT（s）Fib（g/L）APTT（s）PT（s）D-D（g/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后高剂量组 4013.12±1.52 21.10±5.47a 2.7±0.52.8±0.730.1±3.8 36.8±4.3a 11.9±1.1 24.7±2.7a1.3±0.31.8±0.4a低剂量组 4013.10±1.51 70.34±8.26a 2.5±0.42.9±0.6a30.1±4.6 43.3±5.8a 11.7±1.3 13.8±2.9a1.2±0.32.1±0.4a t值0.05931.4341.3060.8800.0215.6750.63817.1830.8922.569 P值0.953＜0.0010.1950.3810.983＜0.0010.525＜0.0010.3750.012

2.2 血管功能指标 两组治疗前cf-PWV、TBI、ABI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后cf-PWV分别慢于本组治疗前，TBI、ABI分别高于本组治疗前，且低剂量组cf-PWV慢于高剂量组，TBI、ABI高于高剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后血管功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of vascular function indexes between the two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后血管功能指标比较（±s）Table 3 Comparison of vascular function indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；cf-PWV=颈-股动脉脉搏波传导速度，TBI=趾肱指数，ABI=踝肱指数

组别例数cf-PWV（cm/s）TBIABI治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后高剂量组402 005±1401 609±102a0.67±0.241.00±0.41a1.0±0.41.7±0.5a低剂量组401 939±1721549±158a0.69±0.211.25±0.41a1.1±0.42.0±0.4a t值1.8901.9980.3972.7271.7412.936 P值0.0630.0490.6930.0080.0860.004

2.3 肝功能指标 两组治疗前后TBiL、AST、ALT比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组治疗前后肝功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of liver function indexes between the two groups before and after treatment

表4 两组治疗前后肝功能指标比较（±s）Table 4 Comparison of liver function indexes between the two groups before and after treatment

注：TBiL=总胆红素

组别例数TBiL（μmol/L）AST（U/L）ALT（U/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后高剂量组4018.0±4.716.0±5.527.1±9.628.9±5.431.4±6.032.9±7.0低剂量组4017.3±4.517.1±4.226.3±5.428.0±6.731.2±6.632.5±5.6 t值0.6830.9680.4810.7160.1000.304 P值0.4960.3360.6320.4760.9210.762

2.4 出血事件发生情况 低剂量组中2例发生一般出血，1例发生颅外大出血，2例发生出血性脑卒中；高剂量组中6例发生一般出血，2例发生颅外大出血，4例发生出血性脑卒中。低剂量组出血事件发生率〔12.5%（5/40）〕与高剂量组〔30.0%（12/40）〕比较，差异无统计学意义（χ2=3.660，P=0.056）。

2.5 栓塞事件发生情况 低剂量组中1例发生心肌梗死，1例发生肺栓塞，2例发生下肢静脉栓塞；高剂量组中3例发生心肌梗死，1例发生缺血性脑卒中，4例发生肺栓塞，3例发生下肢静脉栓塞。低剂量组栓塞事件发生率〔10.0%（4/40）〕低于高剂量组〔27.5%（11/40）〕，差异有统计学意义（χ2=4.021，P=0.045）。

2.6 药物不良反应发生情况 低剂量组中1例发生肌肉疼痛，2例发生肝肾功能异常，2例发生胃肠道反应；高剂量组中2例发生肌肉疼痛，6例发生肝肾功能异常，5例发生胃肠道反应。低剂量组药物不良反应发生率〔12.5%（5/40）〕低于高剂量组〔32.5%（13/40）〕，差异有统计学意义（χ2=4.588，P=0.032）。

3 讨论

不稳定型心绞痛以动脉粥样硬化为病变基础，血管内皮损伤、糖脂代谢紊乱等因素能够增加血液黏稠度、降低血流速度，长时间会引起血管腔阻塞或狭窄，造成心律失常［11］。临床研究表明，约7.5%的急性冠脉综合征患者会合并心房颤动，14.0%～32.0%的心房颤动患者会伴有冠心病，二者互为危险因素，病理作用互相影响［12］。尽管心房颤动与不稳定型心绞痛的血栓形成机制不同，但相关指南推荐二者均需进行抗栓治疗，心房颤动合并不稳定型心绞痛需使用更为有效的抗凝治疗，从而降低血栓栓塞发生率［13］。然而，采用多大剂量达比加群酯作为心房颤动合并不稳定型心绞痛的最优治疗方案，目前国内仍缺乏相关报道。

PT、APTT常用于外源性、内源性凝血筛选试验，其敏感性较高。D-D为Fib单体产生的特异性降解产物，通过D-D水平能够评估Fib溶解功能。本研究结果显示，两组治疗后TT、APTT、PT分别长于本组治疗前，D-D分别高于本组治疗前，低剂量组治疗后Fib高于本组治疗前，且低剂量组治疗后TT、APTT长于高剂量组，PT短于高剂量组，D-D高于高剂量组，提示高剂量与低剂量达比加群酯均对心房颤动合并不稳定型心绞痛患者具有抗凝效果，但低剂量达比加群酯的抗凝效果更佳，可能原因为：低剂量达比加群酯能够选择性地抑制凝血因子Ⅹa，而不影响其他凝血因子；相反，高剂量达比加群酯抑制凝血因子Ⅱa的能力更强，导致更明显的抗凝作用。本研究结果还显示，两组治疗后cf-PWV分别慢于本组治疗前，TBI、ABI高于本组治疗前，且低剂量组cf-PWV慢于高剂量组，TBI、ABI高于高剂量组，提示相比于高剂量达比加群酯，低剂量达比加群酯能更有效地改善心房颤动合并不稳定型心绞痛患者血管功能。本研究结果显示，两组治疗前后TBiL、AST、ALT比较，差异无统计学意义，提示不同剂量达比加群酯对心房颤动合并不稳定型心绞痛患者肝功能指标无明显影响，与LI等［14］研究结果类似。国内研究表明，低剂量达比加群酯治疗非瓣膜性心房颤动合并轻中度慢性肾损伤患者疗效确切，能够改善患者凝血功能，降低出血事件发生风险，有助于减少血管损伤，且安全性高［15］。本研究结果显示，低剂量组栓塞事件发生率〔10.0%（4/40）〕低于高剂量组〔27.5%（11/40）〕，与MARGULESCU等［16］研究结果相似，提示相比于高剂量达比加群酯，低剂量达比加群酯治疗心房颤动合并不稳定型心绞痛患者的出血风险降低，故低剂量达比加群酯可作为高出血风险的心房颤动合并不稳定型心绞痛患者抗凝治疗的首选方案。本研究结果显示，低剂量组药物不良反应发生率〔12.5%（5/40）〕低于高剂量组〔32.5%（13/40）〕，与ROCHA等［17］研究结果相似，提示与高剂量达比加群酯相比，低剂量达比加群酯治疗心房颤动合并不稳定型心绞痛患者的药物不良反应发生率较低，分析原因为：达比加群酯口服后能够快速水解为达比加群，进而直接抑制抗凝血酶活性，药效迅速，能够在短期内达到峰值，且80%通过肝脏代谢，不良反应少，因此，低剂量达比加群酯对人体血液系统的影响相对较小，从而降低了不良反应的发生风险。

综上所述，相比于高剂量达比加群酯，低剂量达比加群酯对心房颤动合并不稳定型心绞痛患者的抗凝效果更优，有助于改善患者血管功能，降低栓塞事件发生风险，且安全性较高。但本研究仍存在一定不足，如样本量较少、治疗时间有限且为单中心研究，结果可能存在一定偏倚，后续可扩大样本量、延长治疗时间进行多中心研究以深入分析不同剂量达比加群酯对心房颤动合并不稳定型心绞痛患者的抗凝效果。

作者贡献：徐露进行文章的构思与设计，撰写/修订论文；徐露、印春霞、陈璐进行研究的实施与可行性分析；陈璐进行资料收集；印春霞进行资料整理，统计学处理；方丹君负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。