沙库巴曲缬沙坦与重组人脑利钠肽序贯治疗急性心力衰竭患者的效果及预后

尹成龙，丁佳佳

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）是心排血量快速、明显降低导致其他器官组织灌注不足的综合征，患者年龄整体偏大，对手术耐受性较差，临床一般选择药物治疗。有报道指出，AHF的发生与神经内分泌失调密切相关，其中利钠肽系统激活不足最具代表性［1-2］。临床上可给予AHF患者重组人脑利钠肽（recombined human brain natriuretic peptide，rhBNP）以补充外源性利钠肽，这有助于恢复患者神经内分泌平衡，纠正容量过负荷，从而减轻心肌损伤，抑制疾病进展［3-4］。虽然rhBNP治疗AHF的效果已得到临床认可，但AHF发病机制复杂，其发病还与肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活有关，故血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂对改善AHF患者临床症状有一定作用。沙库巴曲缬沙坦是治疗慢性心力衰竭的有效药物，其属于口服血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，对激活利钠肽系统有一定作用［5］。近年来沙库巴曲缬沙坦用于治疗AHF的研究逐渐增多，但沙库巴曲缬沙坦起效较慢，难以满足急性期患者的需求，而理论上沙库巴曲缬沙坦与rhBNP序贯治疗可更好地延缓AHF病情进展，但目前尚缺乏大量数据证实。基于此，本研究探讨沙库巴曲缬沙坦与rhBNP序贯治疗AHF患者的效果及预后，旨在为临床工作提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020年1月至2022年1月东南大学附属中大医院江北院区收治的AHF患者104例，采用信封法将其分为观察组与对照组，每组52例。两组性别、年龄、NYHA分级、心率、血钠、血钾、合并缺血性心脏病者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经东南大学附属中大医院江北院区医学伦理委员会批准（K20191223289），所有患者家属签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 纳入、排除标准 纳入标准：（1）符合《急性心力衰竭基层诊疗指南（2019年）》［6］中AHF的诊断标准；（2）左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜45%。排除标准：（1）对本研究所用药物存在禁忌证者；（2）合并先天性心脏病、心肌炎、急性心肌梗死、严重心律失常者；（3）植入永久性起搏器者；（4）二尖瓣或主动脉瓣狭窄者；（5）合并急/慢性感染、支气管哮喘、活动性肺结核或其他肺部疾病者；（6）需机械通气辅助呼吸者；（7）需两种升压药物维持血压或多巴胺静脉滴注量＞10 μg·kg-1·min-1者。

1.3 治疗方法 患者入院后完善影像学及实验室检查，对其进行体位调整、吸氧、镇静等常规干预，利尿剂选择呋塞米（静脉注射20～40 mg后静脉滴注5～40 mg/h，6 h内总剂量≤80 mg，24 h内总剂量≤160 mg），血管扩张药物选择硝酸甘油〔初始剂量5～10 μg/min，最大剂量200 μg/min，若患者收缩压≤110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）则停用〕，针对低血压（收缩压＜90 mm Hg）患者给予正性肌力药物，若低血压症状未改善则给予去甲肾上腺素（0.2～1.0 μg·kg-1·min-1静脉滴注维持治疗）。在常规干预措施基础上，对照组患者在发病24 h内接受rhBNP（生产厂家：成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033）治疗，1.5 μg/kg负荷剂量缓慢静脉注射，0.007 5 μg·kg-1·min-1持续静脉滴注3～5 d。观察组患者对照组在基础上接受沙库巴曲缬沙坦（生产厂家：Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字J20190002）口服治疗，初始剂量50 mg/次，2次/d，每4周倍增1次，目标剂量为200 mg/次或个体最大耐受剂量。两组均连续治疗1个月。

1.4 观察指标 （1）临床疗效。显效：NYHA分级改善2级或以上，水肿、呼吸困难症状基本消失；有效：NYHA分级改善1级，水肿、呼吸困难症状改善明显；无效：NYHA分级未改善，水肿、呼吸困难症状未明显改善或加重。（2）临床症状改善时间、住院时间及治疗后6 min步行距离。临床症状改善标准为夜间可平卧呼吸、无憋醒，肺部湿啰音明显减少。6 min步行距离测试：由医护人员指导患者在医院走廊进行测试，测试3次，取平均值。（3）治疗前后血压与心功能指标〔心率、LVEF、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）〕。应用水银柱血压计测量收缩压、舒张压，测2次取平均值；采用上海光电ECG-6951型心电图机测定心率；采用美国GE vivid 7彩超仪检测LVEF、LVEDD。（4）治疗前后实验室检查指标。治疗前后抽取患者空腹静脉血4 ml，离心处理（3 000 r/min离心5 min，离心半径8 cm）后取上清液，采用酶联免疫吸附试验检测去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）、内皮素1（endothelin-1，ET-1），采用法国梅里埃全自动荧光免疫分析仪检测N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。（5）出院后6个月内因心力衰竭再入院情况及其影响因素。出院后采用门诊复查、电话方式对患者随访6个月，1次/月，统计患者因心力衰竭再入院情况。收集患者出院后6个月内因心力衰竭再入院的可能影响因素，包括性别、年龄、发病至入院时间、BMI、梗死部位、NYHA分级、合并高血压情况、合并糖尿病情况、合并高脂血症情况、治疗方法（序贯治疗和rhBNP治疗）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验；采用多因素Logistic回归分析探讨AHF患者出院后6个月内因心力衰竭再入院的影响因素。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（u=2.469，P=0.014），见表2。

表2 两组临床疗效〔n（%）〕Table 2 Clinical efficacy of the two groups

2.2 临床症状改善时间、住院时间及治疗后6 min步行距离 观察组临床症状改善时间、住院时间短于对照组，治疗后6 min步行距离长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组临床症状改善时间、住院时间及治疗后6 min步行距离比较（±s）Table 3 Comparison of clinical symptom improvement time,length of hospital stay and 6 min walking distance after treatment between the two groups

表3 两组临床症状改善时间、住院时间及治疗后6 min步行距离比较（±s）Table 3 Comparison of clinical symptom improvement time,length of hospital stay and 6 min walking distance after treatment between the two groups

组别 例数 临床症状改善时间（d） 住院时间（d） 治疗后6 min步行距离（m）对照组 525.5±0.913.1±2.6343.7±32.8观察组 524.9±0.711.7±2.0362.5±34.6 t值3.5193.1062.847 P值0.0010.0030.005

2.3 血压和心功能指标 两组治疗前收缩压、心率及治疗前后舒张压、LVEF、LVEDD比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后收缩压、舒张压、心率分别低于本组治疗前，LVEF分别高于本组治疗前，LVEDD分别小于本组治疗前，且观察组治疗后收缩压、心率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组治疗前后血压和心功能治疗比较（±s）Table 4 Comparison of blood pressure and cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表4 两组治疗前后血压和心功能治疗比较（±s）Table 4 Comparison of blood pressure and cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；LVEF=左心室射血分数，LVEDD=左心室舒张末期内径

组别例数收缩压（mm Hg）舒张压（mm Hg）心率（次/min）LVEF（%）LVEDD（mm）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组52129±9119±8a78±771±7a117±1485±8a39.3±3.7 49.0±4.5a 50.3±7.0 47.7±6.0a观察组52131±8113±8a78±771±7a120±1580±7a38.7±3.4 50.1±4.7a 51.4±6.9 46.9±5.7a t值1.0673.8310.3140.4791.1483.2230.8781.2700.8580.681 P值0.289＜0.0010.7540.6330.2970.0020.3820.2070.3930.497

2.4 实验室检查指标 两组治疗前NE、ET-1、NT-proBNP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后NE、ET-1、NT-proBNP分别低于本组治疗前，且观察组治疗后NE、ET-1、NT-proBNP低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组治疗前后实验室检查指标比较（±s，ng/L）Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after treatment

表5 两组治疗前后实验室检查指标比较（±s，ng/L）Table 5 Comparison of laboratory indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；NE=去甲肾上腺素，ET-1=内皮素1，NT-proBNP=N末端脑钠肽前体

组别例数NEET-1NT-proBNP治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组52198.4±19.6160.0±16.5a2.8±0.52.0±0.4a1 460±1691 242±142a观察组52201.5±18.5148.7±15.7a2.8±0.51.8±0.4a1 504±1841 125±136a t值0.8483.5920.6173.1861.2864.276 P值0.3990.0010.5390.0020.201＜0.001

2.5 AHF患者出院后6个月内因心力衰竭再入院情况及其影响因素 随访6个月无脱落病例，观察组出院后6个月内因心力衰竭再入院率〔13.5%（7/52）〕低于对照组〔32.7%（17/52）〕，差异有统计学意义（χ2=5.417，P=0.020）。将因心力衰竭再入院患者作为再入院组（n=24），其余患者作为非再入院组（n=80）。两组性别、发病至入院时间、BMI、梗死部位、合并高血压者占比、合并糖尿病者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组年龄、NYHA分级、合并高脂血症者占比、治疗方法比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。以年龄（赋值：＜60岁=1，≥60岁=2）、NYHA分级（赋值：Ⅱ级=1，Ⅲ级=2，Ⅳ级=3），合并高脂血症（赋值：否=1，是=2）、治疗方法（赋值：rhBNP治疗=1，序贯治疗=2）为自变量，以AHF患者出院后6个月内是否因心力衰竭再入院为因变量（赋值：否=0，是=1），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、NYHA分级、合并高脂血症、治疗方法是AHF患者出院后6个月内因心力衰竭再入院的独立影响因素（P＜0.05），见表7。

表6 AHF患者出院后6个月内因心力衰竭再入院影响因素的单因素分析Table 6 Univariate analysis of influencing factors of readmission due to heart failure within 6 months after discharge in patients with AHF

表7 AHF患者出院后6个月内因心力衰竭再入院影响因素的多因素Logistic回归分析Table 7 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of readmission due to heart failure within 6 months after discharge in AHF patients

3 讨论

AHF是心内科危重症，具有发病率高、致死率高、病情进展快等特点，可严重威胁患者的生命安全［7］。相关报道指出，AHF可进展为慢性心力衰竭，进而使患者预后变差［8］。临床常规治疗AHF主要包括吸氧、镇静、利尿剂、血管扩张药物、正性肌力药物等，可在一定程度上改善患者临床症状，且近年来随着研究深入，有更多新型药物逐渐用于AHF的治疗。

rhBNP是治疗AHF的有效药物，其是采用基因重组技术通过模拟内源性脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）合成的多肽，其结构与BNP相同，具有扩张血管、抑制交感神经、排钠利尿的作用［9］。相关研究证实，AHF发生、进展与神经内分泌失调关系密切，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活及对抗该系统的利钠肽系统激活不足是导致AHF发生的重要病理机制［10］。rhBNP可快速补充外源性BNP，抑制缩血管激素过度分泌，以维持缩血管抗利尿钠与扩血管利尿钠系统的平衡，进而降低容量负荷，拮抗心肌重塑，从而达到治疗效果［11-12］。既往沙库巴曲缬沙坦主要用于治疗慢性心力衰竭，其所含沙库巴曲可在酯酶作用下转换为活性代谢产物LBQ657，进而抑制脑啡肽酶的表达，阻止BNP与脑啡肽酶结合［12］。本研究将沙库巴曲缬沙坦与rhBNP序贯治疗应用于AHF患者，结果显示，观察组临床疗效优于对照组，临床症状改善时间、住院时间短于对照组，治疗后6 min步行距离长于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦与rhBNP序贯治疗AHF患者的效果确切，有助于缩短患者临床症状改善时间及住院时间，促进患者康复。本研究结果还显示，观察组治疗后收缩压、心率低于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦与rhBNP序贯治疗可更有效地改善AHF患者循环功能，分析原因可能与二者联合可双重降低心脏负荷有关。NE可评估血管收缩功能，是诊断AHF的敏感指标，其水平异常升高会增加心肌耗氧量，引发冠状动脉内皮功能障碍，加重心肌缺氧［13］；AHF发生后，在内分泌激素、缺氧等因素影响下ET-1可过度表达，进而加重心肌损伤程度［14］；BNP可敏感反映心力衰竭严重程度，但在体外稳定性较差，室温条件下会快速降解，本研究选择稳定性更高的NT-proBNP来评估心肌细胞损伤情况。本研究进一步分析两组治疗前后心肌损伤程度，结果显示，两组治疗后NE、ET-1、NT-proBNP分别低于本组治疗前，且观察组治疗后NE、ET-1、NT-proBNP低于对照组，提示沙库巴曲缬沙坦与rhBNP序贯治疗可明显减轻AHF患者的心肌损伤程度。其原因可能为：rhBNP可明显抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制交感神经兴奋，削弱神经体液因素在AHF发病中的作用，有助于舒张平滑肌，提高心排血量，满足其他组织器官的血液灌注，降低心脏负荷［15］；沙库巴曲缬沙坦中的缬沙坦同样具有抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，与rhBNP联合应用可进一步提高上述效果，同时其所含的沙库巴曲可通过降低脑啡肽酶活性保护心脏，扩张血管，促进水钠排泄，缓解肺循环压力，从而减轻心力衰竭症状［16］。

本研究结果显示，观察组出院后6个月内因心力衰竭再入院率低于对照组。且本研究多因素Logistic回归分析结果显示，序贯治疗是AHF患者出院后6个月内因心力衰竭再入院的保护因素，提示沙库巴曲缬沙坦与rhBNP序贯治疗可改善AHF患者预后，其机制可能为rhBNP通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统减少了肾素血管紧张素的分泌，纠正了心脏血流动力学紊乱，阻滞心力衰竭进展；而沙库巴曲缬沙坦可有效扩张血管，增加肾小球滤过率，减少水钠潴留，有助于降低心脏负荷，对减少因心力衰竭导致的心搏骤停、心律失常有积极作用。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦与rhBNP序贯治疗AHF患者的效果确切，可有效缩短患者临床症状改善时间及住院时间，改善循环功能，减轻心肌损伤，降低出院后6个月内因心力衰竭再入院率。但本研究样本量较小，随访时间较短，且未评价沙库巴曲缬沙坦与rhBNP序贯治疗对AHF患者远期预后的影响；此外，本研究仅观察了沙库巴曲缬沙坦与rhBNP序贯治疗AHF患者的临床疗效，未来需要进一步探索其具体作用机制。

作者贡献：尹成龙、丁佳佳进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，资料收集、整理；尹成龙撰写、修订论文，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；丁佳佳进行统计学处理。

本文无利益冲突。