含贝达喹啉方案治疗耐多药结核病的研究进展

李勇（天津市滨海新区塘沽传染病医院,天津 300450）

耐多药结核病（MDR-TB）近年来处于快速增长态势，有研究数据统计，2019年全球共新增该病患者50余万例，耐多药结核病的临床防治难度较高，如何做到安全、有效用药已经成为该病临床治疗研究中最为关键的内容。贝达喹啉在2016年获准成功进入我国医疗市场并且被用于临床治疗中，已经成为耐多药结核病患者提高治疗效果的新选择。由于贝达喹啉在我国临床应用的时间较短，为了进一步增强耐多药结核病患者的临床治疗效果，则需要继续深入研究贝达喹啉的临床应用整体进展。

1 耐多药结核病简述

耐多药结核病（MDR-TB）是比较特殊的一种结核病类型，整体治疗难度比较大，对于目前临床上的常用抗结核药物已经出现了非常明显的耐药性。MDR-TB在全球范围内有规模庞大的患者群体，总数可以达到数千万人，而且目前仍然保持着每年数十万的增长量，严重威胁着患者及其周边人群的身体健康。目前，全球范围内的MDR-TB防治难度较高，无论是新发结核病或是结核病复治患者群体中，都存在一定比例的MDR-TB患者，而且相较于新发结核病患者的临床治疗来说，结核病复治患者更容易发展成为MDR-TB[1]。

从整体上来看，MDR-TB患者往往会对一种乃至多种抗结核药物存在耐药性，比如，异烟肼以及利福平等常规抗结核药物。MDR-TB的传播周期比较长，传播力也相对更强，患者很容易在日常生活中传染给周围的家人、同事、朋友等，导致他人体内出现结核病致病菌并最终感染结核病。而且MDR-TB还存在治疗周期长、治疗难度大、治疗费用高、治疗效果不佳、所用药物可能存在较大的药物毒性等突出问题，而且治愈率要明显低于普通型结核病，由此可见，MDR-TB患者的临床治疗难度相对较高。

我国属于MDR-TB患者群体较高的国家之一，而且我国的MDR-TB患者的增长量也位居世界前列。造成这一情况的因素比较多，例如，我国结核病患者基数比较庞大；结核病患者未能严格按照医嘱服用抗结核类药物；结核病患者在日常生活中存在严重生活习惯问题，比如，长期大量吸烟、长期食用辛辣刺激类生火食物；食用过多温热滋补类食物；临床治疗方案不佳；患者存在间断服用抗结核类药物情况等。一旦结核病患者病情发展至耐多药结核病类型，传统抗结核类药物便失去了原有的作用和效果，这就需要使用效果更加突出的新型抗结核药物——贝达喹啉[2]。

2 贝达喹啉药物整体性分析

2.1贝达喹啉的作用机制 贝达喹啉（Bdq）是目前用于MDR-TB患者临床治疗非常有效的药物之一，属于二芳基喹啉类药物。从生物学角度来看，Bdq能够起到抑制分歧杆菌（MTB）ATP合成酶活性的作用，从而降低MTB的活性和再生增殖能力。Bdq可以阻断分歧杆菌ATP的合成，切断分歧杆菌中ATP的能量供给，切断能量供给的通道，这样便可以起到消灭分歧杆菌的治疗作用。而且Bdq的药物安全性比较高，即便其具有阻断分歧杆菌ATP的能力，但对于人体自身的ATP合成酶的作用却不会产生任何影响。从目前临床治疗MDR-TB的所有抗结核药物来看，Bdq是唯一一个从抑制MTB能量代谢角度入手进行治疗干预的药物，这样便提高了Bdq的临床应用安全性与可靠性，彻底避免了与其他抗结核药物出现交叉耐药的情况[3]。

2.2贝达喹啉的药代动力学 从临床医学角度来看，Bdq在用于MDR-TB患者临床治疗过程中，药物安全性比较高，而且患者对于药物的吸收效果比较好，在患者服用药物后的5个小时，血液内Bdq的药物浓度可以达到最高值，但如果需要确保血液内Bdq的药物浓度趋于稳定，仍然需要再经过两个小时左右的时间，而且还能够与血浆蛋白保持极高的结合率。但需要注意的是，如果将Bdq与利福平等其他同类型药物共同使用，便有可能降低Bdq的药物疗效[4]。但如果将Bdq与某些具有抗菌、抑菌效果的药物或者大环内酯类抗生素类药物共同使用时，有可能会增加Bdq在患者血液中的药物浓度，同时也会增加Bdq的临床应用安全风险系数。Bdq在患者血液中的停留时间比较长，这样便为间歇用药带来了可能性。此外，对于某些存在肾功能障碍的患者来说，Bdq并不会对其造成其他不利影响，这主要是由于Bdq的代谢路径不经过肾脏组织，而是通过粪便的途径进行排泄[5]。

2.3贝达喹啉的耐药性分析 尽管Bdq是临床应对耐多药结核病治疗过程中的首选药物，但Bdq也存在一定耐药性问题，如果患者在使用Bdq过程中出现耐药情况，则应当采取停药进行基因检测的方式进行鉴定，再通过联合用药的方式，有效解决患者当前存在的Bdq耐药性问题。Bdq出现耐药性问题的因素比较多，例如，由于用药过程中ATP合成酶出现基因突变情况；Bdq最低抑菌浓度发生改变；Bdq与氯法齐明在联合用药过程中存在交叉耐药情况等多方面因素。因此，在针对MDR-TB的临床治疗使用Bdq药物时，需要注意Bdq的耐药性问题，避免出现不必要的耐药情况[6]。

2.4贝达喹啉的药物相互作用 在临床上针对MDR-TB患者使用Bdq进行治疗时，可以将Bdq与其他抗结核类药物共同使用，这样有助于提高MDR-TB患者结核病灶的吸收率以及孔洞闭合率，而且在长期用药后的实验室检查中还可以发现，患者的痰菌转阴率也明显提高。德拉马尼作为目前治疗MDR-TB比较重要的药物，在联合应用Bdq时可以进一步提高Bdq的临床治疗效果，还能够展现出良好的用药安全性，尤其对于MDR-TB患者来说药物作用显著。但需要注意的是，Bdq在与一些大环内酯类抗生素以及其他抗菌、抗病毒类药物联合使用时，有可能产生不必要的用药风险。因此，在使用Bdq药物与其他药物联合用药时，需要特别注意这些药物之间的相互作用性问题[7]。

2.5贝达喹啉的临床不良反应 从临床医学的实验研究数据报告中可以看出，Bdq的临床用药不良反应出现概率比较低，尤其是耐药性问题。但需要注意的是，如果患者在日常服药过程中未能严格遵循医嘱，出现擅自增减剂量或者私自停药情况，有可能出现导致Bdq的耐药性降低的情况。因此，为了确保Bdq的安全性和有效性，需要确保患者能够在临床治疗过程中始终保持较高水平的依从性[8]。

但Bdq药物用于临床治疗MDR-TB时，患者有可能出现不同程度的头晕、恶心、呕吐、腹泻、转氨酶升高等不良反应，但患者不易出现重度不良反应情况。部分患者有可能出现QT间期延长的情况，但这种不良反应有可能是由联合用药引起，比如，Bdq与其他抗生素类药物共同使用，如：莫西沙星、阿奇霉素等抗生素类药物以及抗分歧杆菌药物氯法齐明等相关药物。当患者出现QT间期延长情况时，需要立即停止用药，排查患者出现不良反应的原因。为了避免出现此类不良反应，需要在对MDR-TB提供Bdq药物治疗时，提前对患者进行严密的心脏功能检查，比如，心脏彩超、心电图检查等。此外，如果在用药期间患者出现了QT间期延长情况，还需要对其采取电解质监测等必要处理措施[9]。

对于存在中轻度和慢性肝疾病的患者来说，可以无需调整Bdq的用药剂量，但如果患者存在严重的肝功能障碍，则可以视情况调整剂量并做好随访监测。比如，酒精肝或者联合应用含有肝毒性药物的MDR-TB患者，如果发现患者存在比较严重的转氨酶升高或者肝部不良反应症状时，就应当立即停止使用Bdq。如果MDR-TB患者存在较高水平的心脏衰竭发病概率，患者则无法使用Bdq进行结核病的治疗，否则极易出现严重的心律失常问题，进而威胁到患者的人身安全[10]。除此之外，在临床医学上对MDR-TB患者使用Bdq进行治疗时，还需要避免与含有CYP3A4诱导剂类药物进行联合用药，比如，利福平、依法韦伦等类型药物进而避免可能导致Bdq的疗效出现降低的情况。而且还不能与大环内酯类抗生素以及唑类抗真菌药物联合用药，否则会增加患者出现不良反应病症表现的几率[11]。

3 贝达喹啉方案治疗耐多药结核病的临床研究进展

Bdq作为目前临床医学上治疗MDR-TB中最为安全、有效的抗结核类药物，已经表现出了比较突出的应用价值。有临床医学实验研究结果表示，在对MDR-TB患者给予Bdq药物进行治疗后，患者的体内结核病细菌负荷量要明显低于未使用Bdq药物治疗的患者群体，而且随着用药时间的不断增加，患者体内结核病致病菌浓度和数量也有着明显降低。这充分说明，针对MDR-TB患者群体，Bdq有着比较突出的临床治疗效果，而且起效时间明显更短，作用时间更长，Bdq治疗2个月的整体效果要优于传统抗结核病类药物治疗6个月的整体效果。

在为MDR-TB患者提供Bdq药物治疗方案的同时，为其提供联合PZA的药物治疗方案，可以发现患者体内结核病细菌数量明显减少，这说明Bdq联合PZA的药物治疗方案具有比较突出的临床应用效果，Bdq治疗方案的杀菌活性更加突出。有临床医学研究数据表明，采取Bdq联合PZA药物治疗方案，患者的短期治愈率明显提高，尤其是使用Bdq联合PZA药物治疗方案2-4个月的患者整体治疗效果要优于采用传统抗结核病药物治疗6个月以上的患者群体。除此之外，在Bdq联合阿米卡星、PZA等药物时，整体治疗效果要明显优于单独使用阿米卡星联合PZA药物治疗方案，而且起效时间明显更短。由此可见，在采取传统药物治疗MDR-TB方案的同时，联合用药Bdq可以明显缩短药物的起效时间，还可以缩短患者的服药治疗时间，更利于患者的早日康复[12]。

在采用Bdq药物联合SQ109方案进行MDR-TB治疗时，杀菌效果要明显优于单独使用Bdq药物的治疗方案。有临床医学研究数据表示，联合用药方案的杀菌性可以达到Bdq单独用药方案的4-8倍，这说明Bdq药物联合SQ109方案的协同杀菌作用更加显著。除此之外，Bdq联合Am-PZA-Mfx-Eto治疗方案的整体效果要明显高于单独使用Bdq或者Am-PZA-Mfx-Eto的治疗方案，尤其体现在对患者体内结核分歧杆菌的灭菌效果方面。而且患者在采用Bdq联合用药后的4个月，MDR-TB复发率明显更低，整体复发率与单独使用HRZ治疗方案6个月的整体复发率相近[8]。

大部分MDR-TB患者在采用Bdq联合治疗方案时，均可以表现出比较高的治疗药物耐受性[13-15]。MDR-TB患者的Bdq联合用药治疗起效时间平均值要明显低于单独使用Bdq或者其他抗结核类药物，无论是短期治疗或是长期治疗的患者，Bdq联合用药的治疗效果均要更加突出，而且MDR-TB患者采用Bdq联合用药，替代部分抗生素类药物，MDR-TB患者治愈率、复发率、病死率以及不良反应发生率均更加理想。MDR-TB患者的痰培养转阴时间更短，QT间隔时间也更加理想，在停药后的1周左右便可以恢复。

4 结语

MDR-TB是目前我国比较突出的结核病证型之一，主要是指患者存在严重的多种常规药物耐药性问题，比如，异烟肼和利福平等相关药物。Bdq作为应对MDR-TB患者临床治疗有效药物缺失的新型药物，已经在临床医学实践应用中展现出了比较突出的效果。在对MDR-TB患者提供Bdq联合用药治疗方案时，MDRTB患者的不良反应出现概率明显更低，治疗有效性和安全性整体水平更高，MDR-TB患者的病死率明显低于单独用药方案。而且Bdq联合用药方案中的患者的耐受性更突出，不会对患者的肝功能造成损伤，但需要注意对存在严重肝功能障碍患者群体的安全用药，并且做好患者肝功能、心脏功能的随访检查，避免患者出现肝功能障碍或者严重心律不齐现象。