基于瘤内和瘤周CT 影像组学对纯磨玻璃结节肺腺癌浸润性的预测价值

王怀中，凌 俊（通信作者）

（1 扬州大学医学院 江苏 扬州 225001）

（2 扬州大学附属苏北人民医院医学影像科 江苏 扬州 225001）

肺腺癌是肺癌最常见的组织学类型。肺腺癌病理可以划分为浸润前病变（PIL）、微浸润性腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IA），其中PIL 囊括非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）[1]。PIL 和MIA 患者进行肺段或楔形切除术，无需淋巴结清扫，术后5年无病生存率100%或接近100%，而IA 患者进行肺叶切除术，并需淋巴结清扫，术后5年无病生存率＜85%[2]。因此，对肺腺癌的浸润性进行术前评估十分重要。影像组学[3]通过高通量的提取图像的数据特征，无创宏观地分析肿瘤的异质性，广泛应用于肺结节良恶性鉴别、浸润性预测、基因表达等领域[4-5]。但是，目前的研究多集中于对肿瘤本身的挖掘研究，对瘤周微环境的研究较少。瘤周微环境在细胞迁移、炎症反应、微血管及淋巴管浸润等方面具有重要的生物学意义。本研究通过提取瘤内和瘤周3mm 区域的影像组学特征并联合临床影像特征，建立预测模型评估纯磨玻璃结节肺腺癌的浸润性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年6月—2022年6月在苏北人民医院术前行胸部CT 平扫的257 例纯磨玻璃结节（pGGN）肺腺癌病患的临床与影像学资料，其中男70例，女180例。年龄17 ～88 岁，平均年龄（53.05±3.18）岁。包括PIL 48 例，MIA 150 例，浸润性腺癌（IA）59 例，将样本分为PIL/MIA 组（n=198）和IA 组（n=59）。纳入标准：①经手术病理证实为肺腺癌者；②术前行CT 平扫检查，且包含重建层厚1.5 mm 的肺窗图像者；③pGGN 最大径≤30 mm 者。排除标准：①术前做穿刺活检或接受过放化疗治疗者；②含实性成分的mGGN 者；③CT 图像质量差难以绘制感兴趣区者。

1.2 方法

使用GE Discovery CT 750HD 或GE Lightspeed VCT开展胸部平扫。病患取仰卧位，双手向上放置在头顶上方，扫描方向是头足方向，扫描范畴为肺尖至肺底部，全部病患均在吸气末屏气后开展扫描工作。扫描参数设定：管电压120 kV，管电流115 mA，层厚5 mm，螺距1.375，重建层厚1.5 mm。肺窗窗宽1 500 HU，窗位-500 HU。

1.3 观察指标及评定标准

1.3.1 临床因素 临床资料囊括病患的性别、年纪与是否有吸烟史。影像学定性特点包括肿瘤的位置、形状、毛刺征、胸膜凹陷征、支气管改变、血管改变和瘤肺界面。定量特征包括最大直径、平均CT 值。全部特征由2名放射科医师单独评定，定性特征沟通达成统一，定量特点不同取测评平均数值。

1.3.2 感兴趣区域的分割 使用上海联影uAI 科研平台对肿瘤执行3D 全自动分割，在CT 平扫薄层图像上分割瘤内ROI[图1（a）]和瘤周ROI[图1（b）]，手动剔除结节内部的支气管、大血管以及瘤周3 mm 区域胸壁软组织、骨骼和纵隔重叠的部分。再由一名资深医师校对。

图1 CT 平扫感兴趣区影像

1.3.3 特征提取与筛选 通过上海联影uAI 科研平台提取瘤内、瘤周区域影像组学特征各2 264 个，经Z分数归一化和Lasso 算法开展特点降维，筛查出瘤内和瘤周最优组学特点，在将其组合并筛查出最优组学特点。此外，运用多因素logistic 回归筛查临床影像特点的独立危险要素，构建模型。最后，将瘤内和瘤周最优组学特点、临床影像特点组成并筛查出最优特点，建立临床影像学组模型。

1.3.4 模型构建与评估 运用五折交叉印证将257例结节随机划分成训练组和测试组，根据选中的最优特征构建逻辑回归模型，全部成果通过五折交叉验证的平均值呈现。运用ROC 曲线评估各模型的诊断效果，核算曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度和准确率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验；非正态分布的资料用中位数（四分位间距）[M（Q25，Q75）]表示，采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以频数（n）、百分率（%）表示，采用χ2检验或Fisher精准测验。采用Medcalc19.5.6 软件中的DeLong 检验比较各模型之间的诊断效能。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料和影像学特征

患者临床资料和影像学特征经多因素logistic 回归分析发现最大直径、平均CT 值和毛刺征是区分PIL/MIA组和IA 组的独立危险因子（表1），使用逻辑回归分类器建立临床影像模型。

表1 pGGN 临床影像特征多因素logistic 回归分析表

2.2 特征筛选

经过LASSO 算法回归降维后，获得瘤内组学11 个特征，瘤周组学10 个特征，联合组学12 个特征，临床影像组学12 个特征，包括（一阶特征、灰度级运行长度矩阵特征、灰度区域大小矩阵特征、灰度依赖性矩阵特征和灰度共生矩阵）。

2.3 模型的建立与验证

将降维后的组学特征分别建立预测模型，绘制ROC曲线，计算AUC 值。在训练组和测试组中，各模型的ROC 曲线见图2。各模型的AUC 值、灵敏度、特异度、准确率见表2。结果表明，临床影像组学模型诊断效能最佳，在测试组中AUC 值、灵敏度、特异度、准确率分别为0.86、0.814、0.763、0.775，经Delong 检验比较发现临床影像组学模型较瘤内组学模型（Z=2.546，P=0.010）、瘤周组学模型（Z=3.448，P＜0.001）和临床影像模型（Z=2.596，P=0.009）在训练集中差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 训练组与测试组各个模型对pGGN 浸润性预测价值

图2 各预测模型的ROC 曲线

3 讨论

在本研究中，瘤内联合瘤周组学模型的诊断效能高于瘤内组学模型，表明瘤周特征在预测纯磨玻璃结节肺腺癌浸润性方面具有重要价值。早期肺腺癌pGGN 病灶多较小，定性或定量特征较少，且不同年资的医师对影像特征的认识和理解也存在一定的差异，不能准确地区分PIL/MIA 与IA。影像组学从图像中高通量的提取数据特征，采用自动化算法将影像数据转化为可量化分析的高维数据库，深度挖掘并定量分析肿瘤的异质性，建立影像与临床、病理的潜在关联。但是，目前多以肿瘤自身为探究对象，而忽视了瘤周微环境在肿瘤的形成、发育、转移以及预后中的关键价值，相应研究人员探讨瘤周微环境用于鉴别肺腺癌和肉芽肿[6]、定性评估微血管浸润预测非小细胞肺癌的预后和复发风险[7]，均具有较好的效能。本研究，通过提取瘤内、瘤周组学特征，并联合临床影像特征建立预测模型，结果发现瘤周组学特征在预测pGGN 浸润性的重要诊断价值，与上述诸多文献研究结果相符，均证实了瘤周微环境的重要性。

张恒等[8]研究对182 例肺腺癌分别做瘤内及瘤周5 mm影像组学模型并联合临床因素建立支持向量机模型，依次预估其病理分型，成果证实瘤周位置的组学特点在预估pGGN 肺腺癌的病理分型中具备至关重要的作用，结合瘤内组与临床要素后诊断成效尽可能提高。与本研究结果相互印证。柴亚婷等[9]研究对196 例T1 期非小细胞肺癌做瘤内组学和含瘤周3 mm 组学模型，并联合临床病理标签建立联合模型，以此来评估T1 期非小细胞肺癌淋巴结转移的预测能力，结果显示，与瘤内组学模型相比，含瘤周3 mm的组学特征并联合临床病理的组学模型提高了T1 期非小细胞肺癌淋巴结转移的预测能力，但与瘤内组学模型相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究融合后的临床影像组学模型，与瘤内组学模型相比诊断较能更高（P=0.011）。有学者研究发现肿瘤的大小和CT 值与纯磨玻璃结节肺腺癌的侵袭性存在显著相关性，最大直径≤10 mm、CT 值≤-600 HU 的纯GGN 几乎总是浸润前病变[10]，本研究结果与之相符。磨玻璃结节密度越高，恶性概率越高，可能是由于浸润性腺癌中肿瘤组织成分提高与肺泡间隔递增，导致肺泡体积减小，CT 值增高，表明沿着肺泡隔膜生长的肿瘤细胞越多，病灶逐步向着浸润性腺癌进展。

此次研究的不足：①本研究为回顾性单中心研究，且样本数量稀少，结果可能存在偏倚；②本研究采用影像组学模型，而3D 深度卷积神经网络学习算法建立的预测模型具有更高的诊断效能；③IA 组只有59 例，属于不均衡样本，未运用相应的统计学算法进行处理。

综上所述，瘤周提取的影像组学特征在预测pGGN 的浸润性方面具有一定的价值，在融合瘤内组学特征和临床影像独立危险因素后的联合预测模型，诊断效能得到进一步提升，为pGGN 术前提供了一种无创且准确的检测技术。