抗NMDAR脑炎相关重叠综合征的临床研究进展

蒋丽雅 蒋春明

作者单位：310020 杭州，浙江大学医学院（蒋丽雅）；浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院儿科（蒋春明）

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎属于较为典型的儿童期常见自身免疫性脑炎的一种，基本症状包含精神障碍、运动障碍、认知功能障碍、语言障碍，以及自主神经系统功能障碍和皮层功能障碍引起的中枢呼吸衰竭[1]。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease，MOGAD）、视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）和多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是中枢神经系统不同的炎症性脱髓鞘疾病[2-3]。最近，抗NMDAR 脑炎与脱髓鞘疾病重叠的病例报道日渐增多，一些病例队列研究或临床观察性研究也证实临床存在这种重叠综合征现象，逐渐受到临床关注[4-5]。现对该重叠综合征的可能机制、临床表现、影像学特征和治疗预后的进展作一综述，旨在加强对该类疾病的认识，为临床诊断及治疗提供参考。

1 抗NMDAR 脑炎相关重叠综合征的发病机制

抗NMDAR 脑炎与脱髓鞘疾病重叠的自身抗体之间的关系十分复杂，迄今为止这种重叠综合征的可能机制尚未阐明。一些重叠综合征患者在发病前多存在感染的迹象，如发热、头痛等症状，尤其是与MOGAD 重叠的患者。有研究表明，感染可能与抗NMDAR/髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体的双重阳性有关[6]。许多重叠综合征患者常伴有其他自身免疫性抗体阳性，表明重叠综合征患儿存在自身免疫途径的异常广泛激活。同时，文献报道使用免疫调节剂也可引发NMDAR 或MOG 抗体或水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）的产生，可导致类似重叠综合征的免疫失调[7]。少突胶质细胞表面存在相似的NMDAR 和MOG 自身抗原，当受到异常免疫攻击时，就可能造成免疫细胞对相同部位的NMDAR 及MOG 自身抗原进行错误攻击，使二者同时或先后受累，从而在体内产生NMDAR 抗体及MOG 抗体[6]。上述结果提示重叠综合征可能是中枢神经系统内自身免疫稳态异常的病理结果，需要进一步研究以确定双重或多重抗体阳性在重叠综合征特异性免疫机制中的作用。MS 是一种儿童期少见的严重的慢性脱髓鞘疾病，虽然它与抗NMDAR 脑炎关联病例报道较少，但两者之间仍被认为可能存在一定关联。目前关于MS 与抗NMDAR 脑炎重叠的机制研究报道极少，有学者推测可能由病理状态下中枢神经系统的抗原异常暴露导致鞘内免疫反应所致[8]，即MS相关的神经元抗原暴露并同时激活了鞘内免疫反应。因此，关于抗NMDAR 脑炎与脱髓鞘疾病重叠的可能机制，学者认为与分子模拟、神经元损伤后释放的抗NMDAR 脑炎的免疫耐受破坏等机制有关[8-9]，需要进一步研究。

2 抗NMDAR 脑炎相关重叠综合征的临床特点

重叠综合征是一个新的疾病实体，与单独的抗NMDAR 脑炎或脱髓鞘疾病不同，有其自身的临床特点。就抗NMDAR 脑炎和脱髓鞘疾病出现的顺序而言，尚不清楚抗NMDAR 脑炎是否会引发脱髓鞘疾病。MOGAD 和抗NMDAR 脑炎重叠称为MOGAD 和抗NMDAR 脑炎重叠综合征（overlapping syndrome of MOG-Ab disease and anti-NMDAR encephalitis，MNOS）。该综合征可重复发作，而且患者在发病过程中可能呈现抗NMDAR 脑炎与脱髓鞘疾病共同出现的情况，或仅表现为其中一种疾病[10]。MNOS 患者的临床表现较为复杂，如果医生对这些临床表现不加以重视，就可能造成最终诊断失误。抗NMDAR 脑炎症状在该病首次发生时最常见[11]，而最为典型的症状是认知功能障碍与异常精神行为。然而，与单独抗NMDAR 脑炎相比，这些症状通常较轻，很少出现严重的临床表现[12]。此外，与抗NMDAR 脑炎患者相比，大多数MNOS 患者具有非典型症状，如共济失调或单侧偏瘫[13]。假设抗NMDAR 脑炎患者出现其他非典型症状，应及时进行相关抗体检查。MNOS 病程中最常见的症状是癫痫发作、精神行为障碍以及意识减退[14]，脑炎表现较轻。抗NMDAR 脑炎通常与肿瘤相关，但MNOS患者的肿瘤发生率较低[2]，这表明MNOS 可能与异常的自身免疫机制有关。MNOS 也很容易复发，关于MNOS患者的研究数据表明，在11 例患者中出现二次症状8例，复发率达到72.7%，其中间隔时间3～60 个月[14]。对以往的研究数据进行分析，可以发现抗NMDAR 脑炎复发率在4%～26%[15]，MOGAD 的复发率为60%～90%[16]，MNOS 复发率与MOGAD 相似，可能是MOG 抗体发挥了作用。另一方面，对于抗NMDAR 脑炎或MOGAD 患者来说，需接受长期随访监测。

NMOSD 是一种免疫介导的中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病，其主要诊断依据是血清AQP4-IgG 阳性和6 大核心临床症状[5]。血清AQP4-IgG 阳性的NMOSD 患者常常存在自身免疫性疾病，包括Sjögren综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等，而NMDAR 抗体阳性患者极少合并自身免疫性疾病。Tao 等[5]对血清AQP4-IgG 阳性的NMOSD 与脑脊液中NMDAR 抗体阳性的抗NMDAR 脑炎重叠的病例进行汇总，结果显示NMOSD 和抗NMDAR 脑炎出现的先后顺序并不固定，但病程中出现的主要症状大致相同；当NMOSD 患者出现异常症状（异常行为、突出精神症状、认知功能障碍、自主神经功能障碍）或不典型幕上损害时，应考虑同时存在抗NMDAR 脑炎的可能。

少数研究报道了MS 与抗NMDAR 脑炎共存的病例。在一项针对577 例确诊抗NMDAR 脑炎的大型队列研究中，抗NMDAR 脑炎患者平均发病中位年龄为21 岁，而其与MS 或AQP4 阳性的NMOSD 重叠患者的发病年龄较大[17]。研究还显示，抗NMDAR 脑炎、MS 和AQP4 阳性的NMOSD 重叠的女性患者发病率与经典的抗NMDAR 脑炎相似，且MNOS 的卵巢畸胎瘤发生率（36%）远低于经典抗NMDAR 脑炎育龄妇女的畸胎瘤发生率（58%）[17]。既往研究也提示，在抗NMDAR 脑炎和脱髓鞘疾病重叠的患者中，畸胎瘤发生率较抗NMDAR 脑炎患者明显降低[2]。关于抗NMDAR 脑炎与脱髓鞘疾病重叠的研究中，比较抗NMDAR 脑炎分别与MOGAD、NMOSD 及MS 重叠的3 组患者，其主要症状无明显差异。其中，肢体无力是MOGAD 重叠患者最常见的非典型症状，而感觉障碍是AQP4 阳性NMOSD重叠患者最常见的非典型症状。除皮质功能障碍外（异常精神行为、认知障碍、语言障碍及意识减退等），重叠综合征患者经常出现肢体无力、感觉障碍和视觉障碍，这可能是由于脱髓鞘疾病引起的皮质下病变所致[18]。总之，相对于抗NMDAR 脑炎患者而言，重叠综合征患者的临床症状、体征的严重程度均相对较轻[1]。

3 抗NMDAR脑炎相关重叠综合征的MRI影像学特征

MRI 影像学特征是中枢脱髓鞘疾病诊断和鉴别诊断的重要依据。相较于抗NMDAR 脑炎及MOGAD 单独存在时，MNOS 具备显著的影像学特征，但也不排除部分患者在单次发病时影像学特征不明显[10]。MNOS患者存在幕上病灶的比例很高[19]，常见部位为皮质、皮质下白质和基底核区[14]。此外，研究者报道MNOS 患者还会累及软脑膜[20]，Cherian 等[20]则认为双侧扣带回病变伴强化这一图像特征可能由MOG 和NMDAR 抗体共存引起。所以，当抗NMDAR 脑炎患者出现特征影像学表现时，应积极进行相关抗体的测定。

与抗NMDAR 脑炎相比，重叠综合征患者的多灶性皮层下病变受累程度较高，脑白质（皮质下、脑室周围和深部）、脑膜下和脊髓在重叠综合征中受累也较普遍。一般来说，重叠综合征患者常存在明显的MRI信号改变。相比之下，仅1/3 的抗NMDAR 脑炎患者存在异常的MRI 结果，其病变常累及皮质、脑膜、额叶、颞叶和边缘叶等脑区[4]。这些MRI 影像学特征可能与重叠综合征和抗NMDAR 脑炎相关的抗原和细胞类型不同有关。值得注意的是，许多重叠综合征患者在诊断抗NMDAR 脑炎时，MRI 信号已经显示脑白质受累或呈现经典的脱髓鞘改变[19]。这表明，在发现AQP4 或MOG 抗体阳性之前，脑白质的MRI 信号异常可能是重叠综合征的早期特征。综上所述，抗NMDAR 脑炎、脱髓鞘疾病重叠患者的MRI影像学特征与不同自身免疫性脑炎抗体可能存在密切关联，值得临床进一步探讨。

4 抗NMDAR脑炎相关重叠综合征的治疗及预后

目前，没有针对MNOS 的治疗指南或统一治疗方法。患者发病后的一线治疗是静脉注射激素（20 mg/kg）、免疫球蛋白（0.4 g/kg）、血浆置换（最低置换容量为40 ml/kg）或3 者的组合。如果一线治疗失败，应使用二线免疫疗法，如利妥昔单抗（375 mg/m2）或环磷酰胺（750 mg/m2）[17,21-22]。一项回顾性研究发现，NMDAR抗体（+）/MOG抗体（+）、NMDAR抗体（+）/MOG抗体（-）及MOG 抗体（+）/NMDAR 抗体（-）3 组患者经过急性期治疗后，所有患者的临床症状均有明显改善[23]。MNOS 的复发率接近MOGAD，所以需通过免疫维持治疗改善预后，但具体的治疗方案和使用时间尚不清楚。已知MNOS 在激素治疗方面的灵敏度较高[10]，但是也有部分患者在激素减量以后存在复发的可能性[24]。所以，对维持免疫治疗的时间，要结合实际状况进行调整，激素减量的速度应该减慢。此外，在自身免疫性脑炎患者中，治疗越及时，预后越好，且应在自身抗体检测之前，不应延迟治疗[13]。

对于抗NMDAR 脑炎重叠NMOSD 的患着，常需要二线免疫治疗。一些文献报道，该重叠综合征的预后主要受到NMOSD 脱髓鞘导致的后遗症影响，脱髓鞘的致残率高于抗NMDAR 脑炎[2,19]。虽然抗NMDAR 脑炎和NMOSD 均采用相似的免疫疗法，但不同的免疫机制可能导致疾病的治疗响应和预后的不同。因此，与抗NMDAR 脑炎相比，重叠综合征患者常需要更强的免疫治疗，免疫响应不佳者宜尽快启动二线免疫抑制治疗。总之，目前还没有治疗重叠综合征的指南，也不清楚不同的重叠综合征之间的治疗是否相同。

有数据显示，认知功能障碍和精神障碍也是抗NMDAR 脑炎重叠脱髓鞘疾病的主要后遗症，被认为主要可能由抗NMDAR 脑炎引起。迄今为止，MOGAD、AQP4-Ab 阳性的NMOSD 和MS 与抗NMDAR脑炎重叠3 组患者间的后遗症和长期预后的差异仍然未知，需要进行长期的随访研究。目前建议对重叠型脱髓鞘疾病患者尽早进行二线治疗，可能有助于改善预后，降低复发风险[21]。虽然抗NMDAR 脑炎和脱髓鞘疾病的初始免疫治疗方法存在一致性，但后续治疗和预后可能存在差异。大多数抗NMDAR 脑炎患者经过一线免疫治疗，后遗症轻，预后好[1,17]。而脱髓鞘疾病容易复发，长期随访中容易出现严重后遗症[2]。因此应强调对重叠的脱髓鞘疾病进行及时的诊断和治疗。

5 总结与展望

抗NMDAR 脑炎及脱髓鞘疾病属于免疫机制介导的中枢神经系统疾病，在同一个体中出现顺序不定，抗NMDAR 脑炎患者合并脱髓鞘疾病或有与自身免疫性脑炎不一致的其他特征时，应及时检测相关抗体。当脱髓鞘疾病患者出现非典型脑病症状时，应注意是否合并自身免疫性脑炎。不同的重叠综合征具有不同的首发症状、临床表现、对治疗的反应以及预后，抗体叠加的组合也不尽相同，临床医生应以核心症状明确主要致病抗体，以及明确其他抗体的出现是否影响疾病的诊断、治疗和预后，从而指导个性化的免疫治疗。抗NMDAR 脑炎合并脱髓鞘疾病的重叠综合征是一类重要的疾病实体，尚需要更多的临床研究来揭示该疾病的临床特点，探讨抗体组合对疾病诊断、治疗和预后的影响，探索潜在的致病机制以指导临床免疫治疗。