配位化合物在医药领域的研究与应用*

王超飞，邹淑君

黑龙江中医药大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150000

配位化合物简称配合物，在以前被叫做络合物，其由一定数量能够给出孤对电子的离子或分子（配体）和可以接受孤对电子的原子或离子（中心原子）以配位键结合形成。由价键理论可知，中心原子提供空轨道接受配体提供的孤对电子对来形成配位键，从而形成配位化合物。配合物的合成能增强或降低配合物内某种成分的活性，且某些配合物具有很强的稳定性、优良的光学性质、生理功能、无或弱毒性和强水溶性等特点让其在医学和药学领域上的应用十分广泛。随着科研人员对配合物在医药未知领域的不断开发和利用，配合物在医学和药学上将起着更大的作用，更好地造福人类。

1 配合物在医学检验方面的研究与应用

医学检验技术是临床医学中一门具有十分重要地位和意义的综合性学科。近些年，医学检验技术的发展非常迅速，在医学方面起着很大的作用，为医生对患者的诊断、治疗监测以及后期发展的探析提供了大量有助于分析的资料。由于某些配合物的光学性质好，常作为荧光探针或发挥荧光探针的作用被广泛应用在有关医学检验的技术中，因稀土配合物有长的荧光寿命、大的斯托克斯（Stokes）位移和尖锐的荧光发射峰等优良的光学性质，所以在时间分辨荧光分析技术中常作为探针［1］。在电致化学发光分析中，很多金属有机配位化合物都可产生电致化学发光［2］。磷光金属配合物有发射峰窄、Stokes 位移大和量子产率高等好的光物理性质，结合时间分辨技术可更好地成像［3］。

磷光成像是以氧对磷光具有猝灭作用为基础，在氧存在的情况下，通过检测磷光探针分子寿命和发光强度的改变，将人体内氧分布的情况以图像的方式进行表示的一种技术，可应用于肿瘤的诊断。钯-卟啉等金属配合物是使用频率高的磷光探针。在使用磷光成像技术诊断肿瘤时，氧会导致钯-卟啉等金属配合物磷光探针的发光强度降低，磷光寿命减短，且在人体所发现的氧分压范围内，氧对钯-卟啉等金属配合物磷光探针的猝灭是十分有效的。在恶性肿瘤的生长过程中，肿瘤缺氧微环境的形成会导致肿瘤区域的氧浓度低于健康区域［4］，这样健康区域对钯-卟啉等金属配合物探针的猝灭程度高于肿瘤区域，两区域的钯-卟啉等金属配合物磷光探针的发光强度和寿命就会有很大不同，利用这种不同就可形成磷光成像来诊断肿瘤［5］。

NO 具有多种生理功能，在免疫、神经、呼吸、心血管和内分泌等系统中发挥着很大的作用。因此机体内NO的检测对于疾病的预防和治疗有着非常大的帮助［6］，赵勇等［7］制备的2-（2-羟基苯基）-1H-苯并咪唑铜（Ⅱ）配合物具有能和NO 反应、专一性强、荧光稳定和毒性低等优点，可作为荧光探针，用于NO 的检测和荧光成像。在核磁共振成像技术中，二乙三胺五乙酸合钆用作核磁共振造影剂能够提高核磁共振成像的诊断作用［8］。人血清蛋白具有清除自由基、维持血浆胶体渗透压和作为运输载体等作用，且在肝病科、胸和脑外科和重症监护等方面有所应用，所以测量人血清总蛋白的含量在医学上具有十分重要的意义。临床上经常用双缩脲法来测量人血清总蛋白的含量［9］。李卓等［10］对偶氮氯膦Ⅰ进行改良研发出偶氮氯膦Ⅰ-铁（Ⅲ）配合物，可以作为光谱探针用来测定人血清总蛋白的含量，检测的准确性和双缩脲法基本一样。

2 配合物在某些疾病产生机制上的研究与应用

生命所必需的微量金属元素，金属酶以及机体内很多其他蛋白质在生物体内都以配合物的形式存在［11-12］，它们在生物体内都有着重要的生理功能，依据着生理功能在机体的生命活动中发挥着重要的作用。当它们缺乏时会引起机体紊乱，相对应的生理功能就会发生异常而致使疾病的发生，对人体的健康造成影响。因此，对于它们的检测和研究能让我们更好地了解发病的机理和如何防治疾病。

胰岛素是含锌蛋白质。缺乏胰岛素可导致糖尿病的发生、增加糖尿病患者患上阿尔茨海默病（Alzheimer’s dis⁃ease，AD）的概率和加重AD 患者的病情。AD 的病理特征主要有脑内出现老年斑和神经细胞内出现神经原纤维缠结。王旭［14］制备胰岛素缺乏型糖尿病的AD模型方法是将链脲佐菌素注射进阿尔兹海默症转基因小鼠模型（APP/PS1 转基因小鼠）中，对APP/PS1 和胰岛素缺乏型糖尿病APP/PS1 这两种转基因小鼠进行实验，结果表明胰岛素缺乏会使小鼠学习记忆能力发生问题、脑内Tau 蛋白异常磷酸化导致神经细胞内出现神经原纤维缠结和脑内β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积导致老年斑增多等不利的因素出现，使小鼠AD 的病情变得更加严重。进一步实验发现胰岛素缺乏会导致小鼠脑内胰岛素受体蛋白活性降低和糖原合成激酶-3 与c-jun 氨基末端激酶蛋白活性增强，使脑内胰岛素信号转导系统功能发生异常，导致脑内老年斑增多和脑内tau 蛋白过度磷酸化。小鼠实验结果表明胰岛素缺乏会使AD病人的病情变得更加严重。

在生活中我们经常可以看到机体缺乏某些配合物而导致疾病发生的实例。一氧化氮合酶作为催化酶，使精氨酸生成NO［14］。当一氧化氮合酶无法合成就会导致体内NO的量减少，从而引发有关心血管、呼吸、神经和内分泌等系统的疾病。碳酸酐酶是一组含锌元素的金属酶，有碳酸酐酶I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和V 等多种同工酶，它们有多种生理功能在机体内，当它们中的某一个缺乏时就可能会导致相关疾病的发生。碳酸酐酶Ⅱ缺乏时，会导致肾功能障碍和骨骼吸收困难等疾病的发生［15］。细胞色素C氧化酶是一种铜酶，也是一种多亚基的呼吸链复合酶，在机体的能量代谢中有着很大的作用，当DNA突变使亚基缺失和装配错误等情况出现时，会诱发线粒体肌病和导致生长抑制，使人体的健康受到影响［16］。

3 配合物作为药物的研究与应用

由中药配位化学学说可知，相比于有机成分和微量金属元素，中药的有效化学成分更可能是有机成分和微量金属元素所合成的配合物。因配合物有配合平衡的性质，故配合物有有机成分或微量金属离子的活性，又因为有机成分和微量金属离子二者间存在协同或拮抗的作用，所以有机成分或微量金属离子的活性得到增强或减弱［17］。而配合物增强有机成分或微量金属离子作用的原理在药学领域上得到了充分的应用，比如，抗癌药、抗炎药、抗氧化剂等药物的研发。除此之外，由配合物本身所拥有的一些性质来分析了其在解毒药物方面的研究与应用。

3.1 配合物在免疫药物方面的研究与应用

黄芩甙是中药黄芩的主要有效成分之一，可调节机体的免疫功能。黄芩甙锌配合物是由黄芩甙当配体和锌离子为中心原子所合成。舒荣华等［18］为了探究小鼠免疫功能受黄芩甙锌配合物的影响，分别用黄芩甙和黄芩甙锌配合物对不同昆明种小鼠进行处理，实验结果表明黄芩甙锌配合物对红细胞和非特异性这两个免疫系统都有增强效果，而且增强效果优于单独使用配体黄芩甙。因黄芩甙的作用，巨噬细胞的吞噬功能和细胞C3b 受体的活性都得到增强，且血清中溶菌酶的含量也得到提高，但效果都低于黄芩甙锌配合物。可以看出黄芩甙锌配合物对免疫功能的增强效果比配体黄芩甙要强。

茶多酚是茶叶中多基酚类化合物的一个总称，对机体的免疫力有增强作用［19］。表没食子儿茶素没食子酸酯是茶多酚的主要成分之一，可调节机体的免疫力。钱丹丹等［20］发现表没食子儿茶素没食子酸酯锌配合物可增强老年小鼠的免疫功能，有成为免疫增强剂的可能。以肝组织、血清中丙二醛的含量和血清中脑过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等酶的活性这两个原则的变化为标准来评判机体抗氧化能力的改变，从而判断表没食子儿茶素没食子酸酯锌配合物对免疫功能的作用。结果是表没食子儿茶素没食子酸酯锌配合物降低丙二醛的含量和增强超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活性，减少了体内过多的自由基对机体的损伤，从而使机体的免疫力得到增强。

3.2 配合物在抗癌方面的研究与应用

肿瘤有良性和恶性两种类型，其中恶性的肿瘤是科研人员的主要研究对象，对人体的危害很大，称为癌症。癌症是现代社会的致命杀手之一，我国癌症的发病率越来越高，以年均3%～5%的速度递增［21］，对很多人的生活造成影响。对此，有无数的科研人员夜以继日地研发具有抗癌作用的药物以求减少因癌症的死亡人数。近年来，配合物类药物成为抗癌药物研发的重要方向之一，科研人员也在这个方向上发现了很多具有抗癌作用的配合物，如钒、锗、钌、铑、钛、铜和银等元素的络合物［22］。

齐晓宇［23］用不同浓度新型金属铜络合物（N-Cu）溶液对人宫颈癌细胞（Hela）进行处理，再分别采用几种方法确认N-Cu 对Hela 细胞的作用效果及机制：先通过MTT法检测Hela 细胞增殖受N-Cu 的影响，再用流式细胞术PI染色法结合软件计算的方法计算细胞周期各时相的DNA百分率来确认N-Cu作用于Hela细胞的细胞周期的哪个时相，后用Annexin V-FITC 染色法结合碘化丙啶来辨别凋亡不同时期的Hela 细胞。结果证明N-Cu 对Hela 细胞有拮抗作用。N-Cu 对Hela 细胞作用后，会发现细胞周期发生了变化，阻滞癌细胞从G0/G1 期进入到S 期，从而使G0/G1 期细胞增多和S 期细胞减少，最后致使细胞凋亡，使N-Cu有抑制Hela 细胞的作用。也有可能是N-Cu 与DNA 结合造成Hela细胞损害而发挥抗癌的作用。

草乌中多糖对肿瘤有抑制的生物活性。张茜等［24］先从草乌中提取到粗制多糖，后进行纯化得到精品多糖，和氯化铜反应制取草乌多糖铜（Ⅱ）配合物，通过MTT法检测草乌多糖铜（Ⅱ）配合物对结肠癌细胞、乳腺癌细胞和人肝癌细胞的生物活性，发现草乌多糖铜（Ⅱ）配合物对它们都有抑制的活性。宋路路等［25］合成优呫吨酮铜（Ⅱ）配合物，对宫颈癌细胞、食管鳞癌细胞和胃癌细胞等3 种癌细胞进行实验处理，用MTT法检测优呫吨酮铜（Ⅱ）配合物抑制肿瘤细胞的活性，结果表明优呫吨酮铜（Ⅱ）配合物具有抗癌的作用，且作用效果强于优呫吨酮。奥沙利铂是一种应用很多的癌症化疗药物，主要应用于治疗结直肠癌和其他胃肠癌［26］。

3.3 配合物在抗炎方面的研究与应用

适度的炎症反应有利于机体，在机体的防御反应中起着很大的作用，但过度的炎症反应对机体是有害的，会导致多种疾病的发生，给人们的生活增加很多的困扰，而抗炎药能降低或消除因过度炎症反应所带来的不好影响。

阿司匹林（aspirin, Asp）是一种非甾体类抗炎药，也是一种非选择性环氧合酶（cyclooxygenase，COX）抑制药，有解热、镇痛和抗炎等功效，是三大经典药物之一。Asp 的作用机制：对花生四烯酸代谢过程中的COX 进行抑制，使其活性降低，从而使由COX控制合成的前列腺素合成减少而产生抗炎的活性；COX-1 和COX-2 是同工酶，COX-1存在于血管、肾和胃等中，它控制合成的前列腺素在血管收缩、血小板聚集、肾功能、胃黏膜血流和胃液分泌等调节中都发挥着作用，而COX-2参与致炎前列腺素的合成。阿司匹林铜（Ⅱ）是由Asp 和二价铜离子所形成的配合物，抗炎活性比Asp 更强，且能改善由Asp 所诱发的有关胃肠道不良反应［27］。云宇［28］用阿司匹林铜（Ⅱ）对炎症模型进行实验发现阿司匹林铜（Ⅱ）具有抗炎的活性，且比Asp 强，然后用不同浓度的Asp 和阿司匹林铜（Ⅱ）溶液对COX-1 抑制模型（用人脐静脉内皮细胞ECV304 构建）和COX-2 抑制模型（用脂多糖激活的巨噬细胞构建）进行实验来检测COX-1 和COX-2 的活性，结果表明阿司匹林铜（Ⅱ）对COX-2 的选择性很高，是Asp的7 倍多。阿司匹林铜（Ⅱ）具有比Asp 更弱的不良反应和更好的抗炎效果的原因是对COX-2 有更高的选择抑制，也就是加大了对COX-2 的抑制和降低了对COX-1 的抑制。卢向东等［29］用阿司匹林铜（Ⅱ）共治疗80 例关节炎，得出阿司匹林铜（Ⅱ）抗炎和镇痛效果很好且作用强于Asp的结论。

弓亚国等［30］制备了3 种杂化型钴一氧化碳释放分子，通过体外抗炎实验了解到它们具有抗炎的作用，杂化型钴一氧化碳释放分子释放CO 抑制NO 和亚硝酸盐的合成来起到抗炎的作用。史巧霞等［31］通过甲苯致炎耳壳肿胀法证明黄芩苷钇和黄芩苷铈等黄芩苷金属配合物有抗炎的活性；徐桂清等［32］通过腹腔毛细血管通透性和小鼠耳肿胀这两个实验发现5 种稀土（La、Ce、Nd、Sm、Gd）-双氯酚酸配合物具有比双氯酚酸钠更强的抗炎活性。

3.4 配合物在抗氧化方面的研究与应用

适度水平的活性氧有益于机体，但过多的活性氧会通过氧化应激反应对机体造成伤害，引发相关的疾病。可用抗氧化剂进行治疗。按照来源分，抗氧化剂有内源性和外源性两种类型。有研究证明外源性抗氧化剂能够清除机体内过多的自由基和治疗因自由基过多而引起的多种疾病。这一方向给科研人员研究具有抗氧化性的物质提供帮助。

槲皮素-铬（Ⅲ）络合物是一种抗氧化活性物质，其抗氧化活性比维生素E 分子要强和抗氧化的机理是电子伴随质子转移和氢原子转移这两个机理的相结合。孙少芳由二苯代苦味酰肼（DPPH）自由基清除实验确认了槲皮素-铬（Ⅲ）络合物对自由基有清除的作用，有强抗氧化活性且优于强抗氧化剂维生素E，再通过槲皮素-铬（Ⅲ）离子络合物在气相中O-H基键裂焓值和电离势分析它的抗氧化机理，得出了上面所述相同的抗氧机理。最后，做自旋密度及最高分子占据轨道分析来进一步确认前面实验所得到的结论，验证结果一致。可为槲皮素-铬（Ⅲ）络合物成为抗氧化剂提供理论依据［33］。

俞梅兰［34］用槲皮素和三氯化铬反应生成槲皮素铬配合物，通过多种方法的测定，结果表明槲皮素铬配合物的抗氧化活性要优于槲皮素。槲皮素铬配合物具有抗氧化的活性是因为其包含着槲皮素的抗氧化活性部分酚羟基，且槲皮素铬配合物的合成让清除自由基后的中间体稳定性得以增强使中间体不易分解产生自由基，从而增强槲皮素铬配合物抗氧化的活性；白藜芦醇有抗氧化的作用。Dias等［35］制备白藜芦醇铝（Ⅲ）和白藜芦醇锌（Ⅱ）等金属配合物，由DPPH 自由基清除实验比较白藜芦醇和两种金属配合物抗氧化能力的大小，结果表明白藜芦醇铝（Ⅲ）和白藜芦醇锌（Ⅱ）配合物的抗氧化作用都比白藜芦醇要强；张曼等［36］先进行平贝母多糖的提取和脱蛋白，再和三氯化铁反应得到平贝母多糖铁（Ⅲ）配合物，后通过体外抗氧化活性的测定发现它有抗氧化的作用。

3.5 配合物在解毒方面的研究与应用

人体内金属或类金属元素的浓度过高，就会出现毒性，导致中毒。可用和过量元素相对应的螯合剂与过量元素反应生成配合物排出体外使元素浓度降低而达到解毒的目的，这里所用的螯合剂是解毒剂中的金属络合剂。此类解毒剂有3 个重要的性质：（1）生成的配合物易溶于水从而易于从体内排出，不过也有一部分生成的配合物不易溶于水和长时间地存在于机体中但对机体无毒性。（2）选择性要高，以免除去对人体有益的离子而对人体造成损伤。（3）生成配合物的稳定性要强，这样在体内不易被其他离子所取代，使元素的浓度又重新变高［37］。

有人在无机砷中毒后，用2，3-二巯基丁二酸与砷形成螯合物进行治疗，治疗结果显示，尿中砷排除量增加和血液砷的浓度降低［38］；二巯丁二钠和二巯丙磺钠也可应用于砷中毒的解救且可以减轻砷的致畸作用［39］；机体内铅元素浓度过高导致中毒时，可用依地酸二钠钙进行解救；汞浓度过高导致中毒时，可用二巯基丙磺酸钠进行救治［40］。

4 结语

配合物的应用研究在很多领域中都有，本研究只分析了配合物在医药学方面的某些研究与应用实例，为医药领域的初学者了解配合物在本专业方向上的研究与应用提供一定参考。相信在科研人员的不断努力下，配合物在医药领域中的研究及应用将会有大量的新成果出现，更好地造福人类。