Erastin在肿瘤细胞铁死亡中的研究进展

赵雅姿, 史港晴, 谭晖, 苏琦

南华大学衡阳医学院肿瘤研究所 湖南省肿瘤细胞与分子病理学重点实验室,湖南衡阳 421001

恶性肿瘤具有细胞分化和增殖异常等特征,其治疗方式包括手术、放疗和化疗[1],但患者仍存在疗效欠佳,最终导致死亡,所以开发新的治疗方法成为急需解决的难题。

铁死亡是铁依赖的脂质过氧化物和活性氧不断累积而最终导致细胞程序性死亡方式。Dolma等[2]证实了Erastin可诱导细胞铁死亡,并且能在肿瘤治疗中发挥重要作用。铁死亡的主要特征是细胞内含有多不饱和脂肪酸的磷脂氧化,导致氧化还原活性铁不断累积和脂质过氧化物丧失修复能力[3]。Erastin诱导细胞铁死亡是目前研究的热点,本文对Erastin在肿瘤细胞铁死亡中的作用及机制进行综述,旨在为肿瘤的治疗提供新策略。

1 Erastin抗肿瘤分子机制

Erastin通过抑制胱氨酸/谷氨酸转运蛋白(System Xc-)活性,激活P53以及作用于电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion selective channel,VDAC)来发挥抗肿瘤作用。System Xc-是一种广泛分布于磷脂双层中的氨基酸反转运蛋白,由SLC7A11和SLC3A2两个亚基组成,在细胞抗氧化中发挥了重要作用[3]。胱氨酸和谷氨酸通过System Xc-以1∶1的比例在细胞内外交换[3]。System Xc-促进细胞内胱氨酸摄取,参与合成谷胱甘肽(glutathione,GSH)。Erastin可以通过抑制System Xc-活性,进而引起细胞内GSH耗竭,脂质活性氧积聚,诱导铁死亡[4]。P53是重要的抑癌基因之一。P53抑制SLC7A11表达,从而影响谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)活性,导致细胞抗氧化能力降低,Erastin通过诱导细胞产生活性氧,从而激活P53,诱导细胞发生铁死亡[5]。线粒体是细胞内的“能量工厂”,VDAC是线粒体能量的主要调节器,Yagoda等[6]证实,Erastin作用于VDAC,引起线粒体功能障碍,从而使大量氧化物累积,导致细胞死亡。目前,Erastin诱导细胞铁死亡已成为重要的抗肿瘤策略之一。

2 Erastin在不同肿瘤中的作用

2.1 胃癌

胃癌是常见的消化道肿瘤之一。Erastin作用于胃癌HGC-27细胞后,HGC-27细胞不能顺利从G0/G1期进入G2期,从而诱导细胞铁死亡[7]。Hao等[8]发现,沉默半胱氨酸双加氧酶1(cysteine dioxygenase 1,CDO1)可以恢复细胞内GSH水平,减少活性氧和丙二醛(malondialdehyde,MDA)生成,且线粒体形态没有明显改变。沉默细胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白1(cytoplasmic polyadenylation element binding protein 1,CPEB1)可以减少Erastin诱导的胃癌细胞铁死亡[9]。以上研究表明,沉默CDO1和CPEB1可以作为胃癌细胞自我保护机制之一。Li等[10]证明,沉默瞬时受体电位通道M2后能破坏缺氧诱导因子-1α和核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2)蛋白的稳定性,从而提高Erastin诱导胃癌细胞铁死亡的敏感性。这些研究为胃癌的治疗提供了新思路。

2.2 胰腺癌

胰腺癌(pancreatic cancer,PC)晚期患者的治疗主要以化疗为主,但存在化疗耐药性和不良反应,所以,联合治疗为其潜在的治疗方式。维生素C与Erastin联合通过调节AMPK/NRF2/HMOX1通路导致细胞内Fe2+累积,促使胰腺癌细胞铁死亡[11]。线粒体离子肽酶1(Mitochondrial Lon peptidase 1,LONP1)是调控线粒体功能主要的酶,Erastin通过上调LONP1诱导PC细胞铁死亡,抑制LONP1激活Nrf2/Keap1通路并上调GPX4,从而减少细胞铁死亡[12]。蛋白酪氨酸磷酸酶线粒体1(protein tyrosine phosphatase mitochondria 1,PTPMT1)在PC中高表达,其通过下调ACSL4和上调SLC7A11来抑制PC细胞铁死亡[13],提示PTPMT1可能是PC潜在的预后生物标志物和治疗靶点。

2.3 结直肠癌

目前,化疗已广泛用于治疗结直肠癌(colorectal cancer,CRC),但晚期CRC患者对常规治疗产生耐药性,导致生存率低下,因此,寻找有效的治疗靶点成为当务之急。Zheng等[14]发现,敲低miR-545导致HT-29和HCT-116细胞更易受到Erastin的影响。转铁蛋白(transferrin,TF)作为miR-545下游靶基因,过表达TF后减少了HT-29和HCT-116细胞死亡。GTP环水解酶-1/四氢生物蝶呤通过抑制核受体辅激活因子4减少脂质过氧化,从而抑制细胞铁死亡,为增强Erastin诱导CRC细胞铁死亡提供了潜在的抗肿瘤靶点[15]。

2.4 肝癌

在肝癌的发生发展中,非编码RNA发挥关键作用。研究发现,Erastin通过上调GABPB1-AS1的表达,进而抑制过氧化物酶基因表达,使活性氧和MDA大量蓄积,最终导致HepG2细胞铁死亡[16]。Zhang等[17]证明,lncRNA-HEPFAL通过促进SLC7A11的泛素化,降低SLC7A11蛋白的稳定性,从而增加细胞死亡。以上研究表明GABPB1-AS1和lncRNA-HEPFAL可能是Erastin诱导的肝癌细胞铁死亡的关键靶点,对肝癌的发生和治疗至关重要。

2.5 肺癌

基于顺铂(cisplatin,CDDP)的化疗方案已逐渐成为晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的标准辅助疗法。Erastin通过抑制Nrf2/xCT通路增强肿瘤细胞对CDDP的敏感性[18],这为CDDP治疗失败后的NSCLC患者的治疗提供一个新的视角,并可能改善患者的生存率。Gai等[19]发现,对乙酰氨基酚通过调节Nrf2/HO-1通路促进Erastin诱导的铁死亡。Erastin通过抑制GPX4的表达从而增加肿瘤细胞的放射敏感性[20],但目前对此研究甚少,其机制还有待于进一步探索。

2.6 乳腺癌

乳腺癌在全球女性肿瘤疾病中,每年占肿瘤病死人数的15%[21]。研究发现,肌动蛋白交联蛋白(fascin actin-bundling protein 1,FSCN1)与肿瘤转移和不良预后有关[22]。Chen等[23]发现,Erastin显著抑制乳腺癌细胞活力,过表达FSCN1可提高乳腺癌细胞对铁死亡的敏感性。铁死亡与活性氧过量累积有关,过表达糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)导致细胞内MDA和活性氧增加,GSH含量明显降低,从而增加肿瘤细胞铁死亡[24],在体内实验中,GSK-3β过表达使异种移植肿瘤的大小和质量明显降低。Yu等[25]研制出载有Erastin外泌体叶酸(FOLATE,FA)标记制剂,可以抑制乳腺癌细胞增殖及GPX4的表达,上调半胱氨酸双加氧酶,促使细胞内GSH耗竭,诱导细胞发生铁死亡。

3 总结与展望

Erastin作为一种诱导细胞铁死亡的小分子化合物,在肿瘤治疗中受到了广泛关注。Erastin具有显著的抗癌作用,如诱导细胞死亡,抑制细胞迁移侵袭以及细胞周期阻滞[7,11]。体外研究表明,Erastin在不同肿瘤中表现出不同的抗癌活性,与其他触发单一通路的铁死亡诱导剂不同,Erastin可以作用于System Xc-、P53以及VDAC等通路从而导致铁死亡[4-6],其治疗效果优于其他铁死亡诱导剂。Erastin能增强药物及肿瘤细胞的放射敏感性[18,20]。由于Erastin水溶性差,生物利用率低,如何优化和开发合适的递送系统仍需进一步深入研究。总之,Erastin有望作为一种新型化疗药物或放化疗增敏剂应用于临床治疗。