微创手术治疗原发性开角型青光眼的研究进展▲

何 诗 黄小莹 何文静 钟 珊*

(1 右江民族医学院,广西百色市 533000;2 广西壮族自治区人民医院眼科、广西医学科学院眼科疾病医学研究所,广西南宁市 530021;3 桂林医学院,广西桂林市 541000)

青光眼是全球首位不可逆性致盲性眼病,预计2030年全球青光眼患者将达9 540万,2040年将高达1.118亿[1]。青光眼防治是世界防盲工作的重要议题之一,其中原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma,POAG)在世界范围内发病率较高,因其发病机制复杂、起病隐匿、进展缓慢,早期一般无明显症状,故早诊断、早治疗、终身随访治疗是降低青光眼致盲率的重要举措。药物、激光及手术是治疗青光眼的三大基石。本文就手术治疗POAG的相关文献展开综述,着重聚焦于具有损伤小、安全性高、恢复快等优点的微创青光眼手术,以期为POAG患者的治疗提供个性化方案。

1 传统青光眼手术

传统青光眼手术是绕过房水流出生理途径将房水引流到结膜下间隙的滤过性手术,由于结膜下间隙引流量大,该手术具有良好的降眼压效果,其主要并发症为滤过泡相关并发症。受现代微创青光眼手术的冲击,传统青光眼手术的存在受到质疑,但研究表明,微创青光眼手术受制于降压幅度及适应证,传统青光眼手术仍是各种类型的低目标眼压晚期青光眼或难治性青光眼患者的首选治疗方式[2],其中青光眼引流装置植入术(glaucoma drainage device,GDD)是顽固性或难治性青光眼的首选术式[3]。

1.1 小梁切除术 小梁切除术(trabeculectomy,TRAB)作为经典的传统滤过性手术,是临床青光眼医师必须掌握的术式之一。1968年Cairns[4]报道TRAB,该术式历经多次改良,经历可拆除巩膜瓣缝线、联合抗代谢药物使用及预评估术中术后滤过量等技术改进的现代改良复合式TRAB,成功率更高,并发症更少[5]。为拮抗滤过通道渗漏、瘢痕化,临床常规联合使用抗代谢药物如丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶和抗血管内皮生长因子等[2,5]。近年来针对滤过通道发生纤维化的信号通路、基因治疗、药物输送系统、辅助性放射性治疗等研究也正在开展[6-7],以期改善TRAB术后长期滤过通道瘢痕化而导致手术失败的状况。

1.2 非穿透性青光眼手术 非穿透性青光眼手术(non-penetrating glaucoma surgery,NPGS)是一类无前房内操作、房水通过小梁网-Descemet膜流出的滤过性手术,主要包括深层巩膜切除术(deep sclerectomy,DS)、非穿透性小梁切除术(non-penetrating trabecular surgery,NPTS)、黏弹物质小管切开术(viscocanalostomy,VCO)。DS是在表层巩膜瓣下切除深部角巩膜组织、Schlemm管外壁并暴露Descemet膜;NPTS是在巩膜瓣下去除邻管区小梁网及Schlemm管内壁,早期DS常联合NPTS进行;VCO于1990年由Stegmann等[8]报道,即在Schlemm管两断端内注入黏弹剂维持Schlemm管的通畅。目前,二氧化碳激光辅助DS较单纯DS在精确度、可靠性、安全性上的表现更好[9];基于Schlemm管的NPTS及VCO也进行了改良,成为临床使用范围更广、更安全的内路或外路Schlemm管手术。

1.3 GDD GDD是一类依靠人工引流装置将房水引流至结膜下,从而达到降眼压目的的手术,其引流装置主要包括Ahmed引流阀及Ex-press青光眼引流钉。Ahmed引流阀内的硅胶瓣膜可限制房水流出量而能更精准地控制眼压。已有多项临床研究证实将Ahmed引流阀应用于POAG患者的治疗具有显著的降眼压效果,而且可减少抗青光眼药物的使用,其短期并发症包括一过性低眼压、前房积血及前房炎症等[10-11]。Ex-press青光眼引流钉根据内径的大小及排出阻力的大小分为P-200、P-50及R-50三种类型。研究表明,Ex-press青光眼引流钉植入术治疗POAG具有与TRAB治疗相同的降眼压效果且并发症发生率更低[12-13]。GDD是药物不能控制的、具有滤过手术失败高危因素或滤过手术失败的难治性POAG患者的首选手术方式[3]。

2 微创青光眼手术

青光眼手术治疗的目的是降低眼压,主要有增加房水外流和减少房水生成两类手术。增加房水外流的微创手术主要有3条途径:一是经小梁网-Schlemm管途径,采取不同的方法对Schlemm管进行扩张成形或切开,Schlemm管成形手术有内路Schlemm管成形术、外路Schlemm管成形术、小梁消融术及支架植入术(支架包括第一、二代iStent及Hydrus)等,Schlemm管切开手术有内路360°小梁切开术、外路360°小梁切开术及KDB内路小梁网切除术;二是经结膜下腔隙途径,主要有XEN凝胶支架及PRESERFLO微型引流器植入术;三是经葡萄膜巩膜途径,根据手术方式可分为经内路植入脉络膜上腔的iStent supra、Cypass及经外路植入的Gold micro-shunt、STARflo、Aquashunt两大类。减少房水生成的微创青光眼手术主要包括超声睫状体成形术及微脉冲经巩膜睫状体光凝术。内窥镜下睫状体光凝术较经巩膜睫状体光凝术损伤更小,但是否属于微创青光眼手术尚有争议。

2.1 增加房水外流的手术

2.1.1 经小梁网-Schlemm管引流途径 房水流出阻力增加是POAG患者眼压升高的主要原因,主要集中在小梁网近端部分,即小梁网及Schlemm管内壁[14],因此重新扩张、切开或绕过这个位置即可降低眼压。手术方法有Schlemm管成形术、Schlemm管切开术、小梁消融术及微支架植入术。成形类手术无前房内操作,切开类手术创造新通路、适用范围更广,消融可直接使房水流入Schlemm管和集合管,微支架则是重塑房水外流生理通道。Schlemm管手术路径分内路与外路两种,内路手术因无结膜损伤不影响后续滤过手术而更受青睐,但术后效果主要取决于患者病变严重程度及持续时间,应根据角膜及房角等情况选择合适的方式[15]。此外,并非所有的患者均能达到Schlemm管的360°切开,虽然理论上越大范围的Schlemm管切开降眼压效果越显著,但研究表明不同切开范围其效果差异并不显著[16-17],这可能与房水流出阻力集中在小梁网远端或除Schlemm管切开外还联合了超声乳化白内障摘除(phacoemulsification, Phaco)或房角分离术等降眼压手术有关。临床工作中应根据实际情况,在保证安全的前提下可首选360°小梁切开。

2.1.1.1 Schlemm管成形术

2.1.1.1.1 外路Schlemm管成形术 2007年Lewis等[18]在Stegmann等手术基础上改良形成了Schlemm管成形术。现代外路Schlemm管成形术需要制作浅层及深层巩膜瓣形成巩膜池,并切开Schlemm管外壁制作Descemet膜窗,即达到NPGS的手术效果,再使用黏弹剂或管内留置缝线扩张Schlemm管。一项回顾性队列研究对584例完成单独外路Schlemm管成形术或联合Phaco的POAG患者进行了为期1年的随访,两组眼压≤21 mmHg患者的成功率均达90.00%以上,联合手术组成功率更高[19]。Grieshaber等[20]的研究中观察到同样的降眼压效果,表明外路Schlemm管成形术对于POAG患者有良好的降眼压效果,术后并发症常见一过性高眼压或低眼压、前房积血、角膜后弹力层脱离。

2.1.1.1.2 内路Schlemm管成形术 手术原理同外路Schlemm管成形术,不同在于内路Schlemm管成形术为透明角膜内路切口进行Schlemm管扩张,适用于各种类型的POAG患者。Gallardo根据视野检查的平均缺损值将行内路Schlemm管成形术的50例POAG患者分为轻-中度组(n=29)和重度组(n=21),两组患者眼压均得到有效控制,显著减少了药物的使用[21]。Gillmann等[22]研究中的晚期青光眼患者(n=6)同样获得了良好的降眼压效果。内路Schlemm管成形术的术后并发症常见一过性高眼压、前房积血,无长期严重不良反应[21-22]。该术对于早中期POAG患者具有良好的降眼压效果,但在晚期患者中的疗效需要更多的循证医学数据证实。

2.1.1.1.3 小梁消融术 小梁消融术是使用小梁消融仪在房角镜直视下经透明角膜切口切开并烧灼颞侧及鼻侧30°～60°的小梁网和Schlemm管内壁的手术,可联合Phaco用于各种类型的POAG患者。一项单中心回顾性研究分析了接受小梁消融术的POAG患者共305眼的资料,眼压从基线的(29.2±9.8)mmHg下降到随访72个月时的(16.4±5.8)mmHg(P<0.01),眼压≤21 mmHg患者的总成功率为44%,提示联合Phaco手术可降低手术失败风险[23]。该术适用于早中期POAG患者,晚期患者应慎重选择[24]。

2.1.1.1.4 iStent小梁微型旁路支架植入术 iStent支架由美国Glaukos公司研发,适用于POAG患者。第一代iStent材质为肝素涂层的钛金属,外观为长径1 mm 的“L”形微型引流支架。手术经透明角膜切口进入前房后,在房角镜辅助下将支架弯头部分植入Schlemm管,其余部分则位于小梁网表面,房水通过iStent进入Schlemm管。Ansari[25]报道了单个第一代iStent联合Phaco治疗35例中晚期POAG患者,显示其具有良好的持续降眼压能力,无严重威胁视力的并发症发生。后来推出的第二代iStent inject,通过1个切口植入1个推注器携带的2个iStent支架,减少了进出眼内次数以及相应的并发症,可选择性用于中重度晚期青光眼患者[26]。

2.1.1.1.5 Hydrus微型支架植入术 Hydrus微型支架由美国Ivantis公司研发,为长约8 mm的契合Schlemm管形态的高弹性钛镍合金支架。手术在房角镜辅助下经角膜切口将远端处的3个引流窗部分置入Schlemm管,房水绕过小梁网经留在前房内支架近端的连接处和开口处进入集液管而降眼压。该术适用于轻、中度POAG患者,但外伤、葡萄膜炎性或先天性前房角异常等为手术禁忌证。一项为期3年、研究对象为轻中度合并白内障的POAG患者的Horizon研究结果显示:联合手术较单独微支架植入术具有更显著的降眼压效果及更低的额外手术率和药物使用率;联合手术的角膜内皮细胞损失率较高,但二者差异无统计学意义(P>0.05);两组均未发生导致视力丧失的严重不良事件[27]。Salimi等[28]的研究结果与上述相似,均未产生严重的术后并发症。

2.1.1.2 Schlemm管切开术

2.1.1.2.1 微导管辅助下的外路360°小梁切开术 1938年,Barkan率先开创了房角切开术(内路);1960年,Smith[29]在此基础上设计了经外路小梁切开术。外路小梁切开术的使用工具经历了金属小梁切开刀到发光微导管的变化,其进步表现在切开范围的扩大、更显著的降眼压效果及更低的并发症发生率[30]。微导管辅助下的外路360°小梁切开术(ab externo microcatheter-assisted trabeculectomy,MAT)需要做结膜瓣及巩膜瓣后找到Schlemm管,将发光微导管插入Schlemm管后穿行360°并切开,聚丙烯缝线可代替微导管。MAT对角膜透明度无要求,适用于大角膜直径或合并角膜混浊等原发性先天性青光眼及继发性、葡萄膜炎性和激素性等房角开放的青光眼患者,具有良好的降眼压及减少药物使用的效果,但术后前房积血常见[15,31]。

2.1.1.2.2 房角镜辅助下的内路360°小梁切开术 将MAT手术转为内路法可达到相同效果并减少损伤发生,即房角镜辅助下的内路360°小梁切开术(gonioscopy-assisted transluminal trabeculectomy,GATT),由Grover等[32]于2014年首次报道。一项2年随访研究结果显示:GATT具有良好的降眼压效果,而且其可有效减少药物的使用;但术后前房积血常见,多数在2周内自行吸收,如积血不能吸收或积血引起术后高眼压及房角粘连可行前房冲洗[33]。该术式适用于因小梁网或Schlemm管内壁阻碍房水流出的各类青光眼,而不能满足透明角膜及可视的清晰房角结构者为禁忌证。但有学者对闭角型青光眼(angle-closure glaucoma,ACG)患者行GATT后取得了明显的降眼压效果[34-35],过去认为ACG因周边虹膜机械性堵塞房角而引起眼压升高,但有研究指出ACG患者同样存在Schlemm管功能障碍[36],这为Schlemm管手术治疗ACG患者提供了理论依据。

2.1.1.2.3 KDB内路小梁网切除术 KDB是一种双刃设计的小梁网切除器。该手术在房角镜辅助下经透明角膜切口在前房角内操作,切开120°左右的Schlemm管,同时完整切除整条小梁网,适用于各种类型的POAG患者。一项行KDB手术联合Phaco的研究结果显示,POAG组(n=110)患者平均眼压从术前的(18.5±6.5)mmHg降至术后36个月的(11.4±2.6)mmHg,药物使用种类明显减少(均P<0.01)[37]。KDB同样为治疗ACG提供了新方法,一项前瞻性、非随机对照试验采用KDB联合Phaco和房角分离术治疗ACG患者,结果发现患者基线眼压为20.8 mmHg,2年后随访眼压范围为12.1～14.2 mmHg[38]。

2.1.2 经结膜下腔隙途径 经结膜下腔隙途径的微创手术是对传统滤过手术的优化,手术直接从前房内到达结膜下,无需制作结膜瓣与巩膜瓣,对后续滤过手术影响小,具有可预测性、安全性高的优点,且其降眼压幅度大,更常用于中重度患者[39-40]。该术式的并发症与传统滤过手术相似,低眼压及滤过泡、抗代谢的相关并发症仍然是改进该类手术的方向。

2.1.2.1 XEN凝胶支架植入术 XEN凝胶支架由具有良好组织相容性的Aquesys凝胶材料制成,手术经透明角膜切口进入前房后穿过小梁网、巩膜,将支架出口置于角膜缘后方2.5～3.0 mm的结膜下间隙中。研究证实XEN支架植入术具有良好的降眼压效果,而且可联合白内障手术同时进行[41-42]。有研究指出XEN与TRAB治疗难治性青光眼患者的成功率无显著差异[40],但XEN能否取代TRAB用于难治性青光眼患者需要更多的前瞻性研究证实。该术的术后并发症主要包括一过性低眼压、脉络膜脱离、结膜下出血等,多数症状可自行缓解,较少需要干预。支架的非炎性特征引起的炎症反应轻、瘢痕化程度较轻,晚期并发症常见支架阻塞、弯曲、移位引起的结膜纤维化。

2.1.2.2 PRESERFLO微型引流器植入术 PRESERFLO MicroShunt即Innfocus MicroShunt,全长8.5 mm、内径70 μm、侧翼宽1.1 mm,70 μm的管腔可以有效避免低眼压及后期脱落细胞或色素引起管腔堵塞,侧翼膨大设计可避免植入物的移位及滤过过强引起的术后低眼压。手术需制作约1 mm宽的浅层巩膜隧道,引流器经隧道穿过巩膜板层,一部分留置于前房内,一部分位于Tenon’s囊下将房水引流至滤过泡。PRESERFLO与XEN相似,具有良好的降眼压效果,但与TRAB相比,PRESERFLO的总体成功率较低,而并发症发生率也更低[42-43]。结膜组织纤维化瘢痕仍然是长期手术失败的原因,联合使用抗代谢药物可提高手术成功率,但同时也会增加术后长期并发症的发生风险[44]。

2.1.3 经葡萄膜巩膜途径引流 经典的小梁网房水流出途径受房水静脉压的影响,因此又称为压力依赖性途径。房水静脉压力过高或过低都会影响房水的流出,但不影响非压力依赖性途径的经葡萄膜巩膜途径,因此经此途径的微创青光眼手术实际上增加了生理性葡萄膜巩膜的引流[14]。

2.1.3.1 经内路植入脉络膜上腔的iStent supra、Cypass iStent supra是iStent系列第三代产品,具有与一、二代不同的降眼压原理。一项对难治性开角型青光眼患者同时植入2个一代iStent及1个iStent supra支架的研究结果显示,98%的患者在术后4年内眼压下降至18 mmHg,随访期间无患者需要进行额外的抗青光眼手术[45],提示iStent supra联合其他微创青光眼手术可能为难治性或恶性青光眼的治疗提供新的选择。CyPass微型支架同样是通过植入脉络膜上腔而起降眼压作用,一项多中心临床试验中的开角型青光眼患者术前平均眼压为(22.6±6.7)mmHg,术后6～36个月眼压下降范围为4.4～5.1 mmHg[46],表明CyPass微型支架具有良好的长期降眼压作用,但多项研究报告指出植入CyPass引流器出现了长期角膜内皮细胞减少事件[47-48],导致CyPass在2018年被召回并停止使用。

2.1.3.2 经外路植入脉络膜上腔的Gold micro-shunt、STARflo、Aquashunt Gold micro-shunt(GMS)是由医疗级别24 K黄金制作的无阀门房水引流装置,以球结膜及全层巩膜为切口,距角膜缘外2～3 mm处植入,其近端部分进入前房,远端固定在脉络膜上腔。一项纳入24例行GMS植入的青光眼患者的研究[49]结果显示,患者术前眼压为(21.3±4.1)mmHg,药物数量为(3.5±1.0)种,术后1年眼压为(16.4±5.8)mmHg,药物数量为(2.1±1.1)种,手术前后差异有统计学意义(P<0.05)。STARflo于2012年推出,Fili等[50]对行STARflo植入术的患者(36眼)进行了12个月的随访,患者平均眼压从术前的(21.08±7.29)mmHg下降至(15.0±2.5)mmHg;而随后的一项长达24个月的研究指出STARflo植入术的长期效果欠佳,并且70%的患者在术后都出现眼压升高的情况,32例患者中有5例出现角膜失代偿的严重并发症[51],其安全性有待进一步验证。Aquashunt植入程序与GMS相似,一项对比GMS植入术与Aquashunt植入术效果的动物实验指出,Aquashunt在降眼压程度及减少巩膜纤维化方面表现更好[52]。目前经葡萄膜巩膜途径引流房水的微创青光眼手术研究相对较少,国内暂无经葡萄膜巩膜途径引流的微型引流器获批使用,更多的临床实验及研究有待进行。

2.2 减少房水生成的手术 直接破坏睫状突无色素上皮细胞进而减少房水分泌是另一类有效的抗青光眼手术。最初的方法包括低温或热损伤及手术切除,随后具有精准破坏睫状体的睫状体光凝术出现。随着激光类型、现代定位及成像技术的不断发展,利用高强度聚焦超声的超声睫状体成形术(ultrasound cycloplasty, UCP)及使用激光的微脉冲经巩膜睫状体光凝术(micropulse transscleral cyclophotocoagulation,MP-TSCPC)具有损伤更小、术后炎症更轻及并发症更少等优点,此外内窥镜下睫状体光凝术(endoscopic cyclophotocoagulation,ECP)较经巩膜睫状体光凝术(transscleral cyclo photocoagulation,TSCP)损伤也更小。

2.2.1 UCP UCP利用高强度聚焦超声精准定位消融睫状突上皮细胞以减少房水生成,具有温和凝固睫状体、周围组织损伤小、操作简单及可重复手术等优点[53]。临床研究已经证实UCP适用于多种类型和各期青光眼患者[54-55],而且既往滤过手术不影响UCP手术的效果[56],合并白内障的患者行UCP联合Phaco比单纯UCP表现出更优的降眼压效果[57]。术后常见并发症为前房炎症、结膜充血、一过性眼压升高、脉络膜脱离,大多数并发症可自行消退[56,58]。

2.2.2 MP-TSCPC MP-TSCPC又称为微脉冲经巩膜激光治疗(micropulse transscleral laser therapy, MP-TLT)。微脉冲激光能量可使睫状体受热形变、组织重塑,增加房水经葡萄膜巩膜外流,同时影响睫状突上皮细胞,减少房水生成,可发挥双重降眼压作用[59-60]。研究[61-62]显示MP-TSCPC的双重降眼压机制使其在晚期重度或难治性青光眼中具有良好的降眼压效果。TSCP存在一定的眼球萎缩风险,但目前暂无MP-TSCPC导致眼球萎缩的报道,其更适用于晚期或难治性青光眼患者的治疗。

2.2.3 ECP ECP在透明角膜切口或睫状体扁平部切口内镜直视下直接定位破坏睫状体无色素上皮细胞,避免了TSCP的盲目性,是治疗难治性青光眼的又一利器[53]。ECP既可以单独手术,又可联合白内障或玻璃体视网膜等手术治疗不同类型具有滤过性手术高风险的难治性或晚期青光眼[63-64]。在切口的选择上,经透明角膜切口可联合Phaco或玻璃体手术进行,因损伤小故而常作为首选,而经睫状体扁平部切口适用于眼压过高或前房条件欠佳者的无晶体眼或人工晶体眼。

3 小 结

从手术时间长、术后并发症多、术后护理繁琐的传统青光眼手术到操作简单、损伤更小、恢复更快的微创青光眼手术,青光眼手术治疗进入了一个飞速发展的时代。多数微创青光眼手术旨在重建房水的生理性引流通道,可同时联合白内障手术等从而获得更显著的降眼压效果,是青光眼手术史上的重大技术革新。但目前多数微创青光眼手术整体降眼压幅度较小且涉及小梁网及Schlemm管的操作而更适用于轻中度且房角开放的青光眼患者,对于需要更低目标眼压的晚期或难治性青光眼患者仍推荐按照指南或共识选择滤过性或睫状体分泌功能减弱手术作为主要治疗手段。此外,国内外已有不少学者开始在ACG患者中开展微创青光眼手术并取得了成效,相信不久的将来微创青光眼手术的限制会逐渐被破除,为更多的青光眼患者带来曙光。