血栓闭塞性脉管炎的临床管理及进展

李 慧，金真真，唐满秀，熊 江

解放军总医院第一医学中心血管外科，北京 100853

血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一种累及中小动静脉的非动脉硬化性血管炎性疾病[1]。随着TAO患者病情的进展，可能会出现间歇性跛行、静息痛、坏疽，从而导致截肢，超过70%的TAO最终会发展为严重的下肢缺血，约30%的患者会由于下肢疼痛、溃疡或者坏疽而影响正常生活[2]，其在世界范围的发生率约为12.6/10万[1]。血栓闭塞性脉管炎的治疗手段有限，预后较差，通过对患者的吸烟、依从性、心理、疼痛等方面进行管理，从而达到预期效果。近年来，国内外学者在不断地研究TAO的发病机制和治疗方式，更多的危险因素被发现，包括吸烟、基因改变、牙周炎等因素，同时关于TAO患者治疗过程中心理管理、疼痛管理、伤口管理及自我管理等的研究逐步增多。

1 危险因素

1.1 吸烟

TAO的病因目前并不明确，但吸烟被公认是TAO发生、发展的重要影响因素。研究发现，吸烟人群血液中的基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平升高，金属蛋白酶组织抑制物-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）水平降低，这均会促进血管炎症进展，从而引发TAO[3]。另外，吸烟会影响血管内皮祖细胞和CD34细胞的生物调节功能，从而导致TAO进展[4]。

1.2 基因改变

有研究发现，中国维吾尔族人群可能由于白细胞介素-17受体C（interleukin-17 receptor C，IL-17RC）和信号素5B（semaphorin 5B，SEMA5B）基因突变而更易发生TAO，其中，IL-17RC能够促进炎症因子产生，而SEMA5B则可抑制内皮功能，最终导致TAO的血管炎症及内皮损伤[5]。Chen等[6]的研究检查到单核苷酸rs7744 A→G的突变可以通过Toll样受体发挥作用，从而降低TAO的发病率。Sun等[7]的研究亦发现，TAO的易感性与免疫相关基因有关。

1.3 牙周炎

研究发现，约66.7%的TAO患者伴有厌氧菌引起的严重牙周炎，这也可能是TAO发生的危险因素之一[8]，可能的机制是牙周炎导致菌血症发生，而细菌直接附着或通过细胞毒性和炎症反应损伤血管内皮，可能诱发TAO。

2 病理改变

TAO 主要累及中小动静脉，其病理改变根据病程的不同而存在差异，主要分为3个时期，分别是急性期、亚急性期和慢性期。急性期TAO 的特点是血管闭塞及出现炎性血栓，血管壁出现轻度炎症，可见大量的多核白细胞、多核巨细胞及微脓肿；亚急性期TAO 的特点是管腔内的血栓开始机化；慢性期TAO 的特点是血栓完全机化和血管壁纤维化[8]。在这3个时期，病变血管壁的结构均是完整的，这也是TAO 与动脉粥样硬化性血管疾病及炎性血管疾病的主要病理区别[1]。TAO 最常累及四肢中小动静脉，也可发于脑血管、冠状动脉、肾动脉、肠系膜动脉、肺动脉及髂动脉等[9-10]。

3 临床表现

TAO常发生于45岁以下的吸烟男性，最初的症状是下肢跛行，而且容易被误诊为骨关节疾病。随着病情的进展，患者会逐渐出现典型的静息痛和下肢溃疡。Shionoya[12]的研究中，所有TAO患者均至少有一条肢体受累，两条肢体受累的患者约占16%，三条肢体受累的患者约占41%，四条肢体全部受累的患者约占43%。对于发生下肢溃疡的TAO患者，应通过进行Allan 试验来初步检查上肢动脉的供血情况[1]。约40%的TAO患者发生浅表血栓性静脉炎，而浅表血栓性静脉炎的迁移性与TAO的活动性相关[11]。

4 辅助检查

目前并无诊断TAO的特异性检查方法，TAO的血管造影检查特点是中小动脉分节段且无粥样硬化性闭塞或狭窄病变（病变动脉中散布着正常动脉），主要累及胫腓动脉、桡动脉、尺动脉、手指及脚趾的动脉。闭塞区域周围的侧支表现为“开瓶器征”，其血管造影表现与硬皮病、系统性红斑狼疮、类风湿性血管炎无明显差异，故需要通过实验室检查（如红细胞沉降率、C反应蛋白水平、抗核抗体、类风湿因子）排除其他类型的血管炎性疾病。

5 诊断标准

目前尚无关于TAO的统一诊断标准。1998年，Shionoya[12]的研究认为TAO的临床诊断标准如下：有吸烟史；发病年龄＜50岁；膝下动脉阻塞；上肢血管受累或迁移性静脉炎；非动脉粥样硬化性血管疾病。Olin等[11]的研究认为TAO的临床诊断标准如下：年龄＜45岁；有吸烟史；末端肢体存在缺血的症状，表现为间歇性跛行、静息痛、溃疡及坏疽；未合并自身免疫性疾病；血液未呈高凝状态；未合并糖尿病。

6 治疗

6.1 保守治疗

目前，针对TAO的主要治疗方式通常认为能够延缓TAO的病情进展，避免患者截肢，其中，最重要的治疗措施之一就是戒烟[13]。有数据表明，约94%的TAO患者戒烟后避免了截肢，相比之下，约43%持续吸烟的TAO患者最终至少一条肢体发生了截肢[1]。Fiessinger和Schäfer[14]进行了一项前瞻性随机对照试验，比较了前列腺素和阿司匹林对TAO的治疗效果，结果显示，在治疗28天时，前列腺素组患者的静息痛缓解率高于阿司匹林组患者（P＜0.05）；在治疗6个月时，前列腺素组中症状缓解的TAO患者约占88%，而阿司匹林组中症状缓解的TAO患者约占21%；前列腺素组患者的截肢率仅为6%，而阿司匹林组患者的截肢率为18%，表明前列腺素配合戒烟治疗能够有效缓解TAO患者下肢缺血症状。研究发现，前列腺素静脉用药的疗效优于口服用药[15]。关于TAO的动脉溶栓治疗的报道较少，有研究对发生下肢坏疽的TAO患者进行低剂量的链激酶动脉泵入治疗，治疗成功指避免截肢或改变截肢平面，结果显示，治疗成功率为58%[16]。

6.2 手术治疗

由于病变通常弥漫性、节段性地累及末端血管，因此，通常手术治疗不作为TAO的首选方式，但若TAO患者合并严重肢体缺血的症状且病变血管不是膝下血管，可以考虑进行病变血管切除术+自体大隐静脉旁路术。Sasajima等[17]的研究发现，TAO患者自体大隐静脉旁路术后5年通畅率为49%，其中，戒烟组患者的术后5年通畅率为67%，未戒烟组患者的术后5年通畅率为35%；自体大隐静脉旁路术后闭塞主要与以下4个原因有关：吻合口远端通常也是病变血管；TAO进展，炎症累及自体大隐静脉旁路；作为移植旁路的大隐静脉，其质量较差，也存在炎性病变；静脉内膜增生导致狭窄[18]。另一种手术方法是大网膜移植术，有研究分析了大网膜移植术治疗伴静息痛或不愈性溃疡的TAO患者的临床效果，结果显示，术后所有患者的皮肤温度均有所改善，约72%的患者疼痛症状缓解，约89%的患者溃疡愈合[19]。目前，经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）治疗膝上TAO的手术成功率超过80%，10个月免于二次手术干预率约为70%，但长期相关随访结果较少[20]。一项关于PTA治疗TAO合并严重的肢体缺血临床效果的研究结果显示，手术成功率高达95.8%，肢体抢救成功率为87.5%，所有缺血性溃疡的患者于血运重建后的平均（3.9±2.6）个月伤口完全愈合[3]。有研究认为，由于支架植入术后的远期通畅率差，导致血管再狭窄及闭塞的发生率高，因此，应该减少对TAO患者进行腔内支架植入术[4]。近年来，关于使用药物涂层球囊治疗TAO的研究报道逐渐增多，疗效显著。Pu等[21]对动脉腔内激光或射频治疗在TAO中的临床应用效果进行了研究，但其中远期治疗效果有待商榷。交感神经节切除术对TAO的疗效仍不确定，其有助于部分患者浅表溃疡的愈合，但疗效并不稳定[22]。

6.3 自体细胞疗法

对于保守治疗无效且不适合进行手术治疗的患者，自体细胞疗法可能是一个可供选择的治疗方式，自体细胞可以是干细胞、祖细胞或单核细胞。研究发现，进行自体骨髓单核细胞移植治疗的患者治疗6个月时的肱踝指数平均提升0.14，3年随访免于截肢率为90%，10年随访免于截肢率为80%[23]。

6.4 新疗法

Isner等[24]的研究使用血管内皮生长因子治疗TAO，其中，溃疡愈合的患者占60%，但由于纳入的样本量较小，研究结论有待进一步验证。Hemsinli 等[25]的研究对TAO患者进行了高压氧治疗，结果显示，症状完全缓解的患者占52.7%，最终接受了截肢手术的患者占11.1%。腺病毒携带的血管内皮生长因子165可以促进大鼠TAO模型的新生血管形成，有望应用于临床，以延缓TAO的进展[26]。Abeles等[27]的研究使用磷酸二酯酶抑制剂成功治疗了3例TAO患者，其原因可能与其舒张血管的作用有关。

中医治疗TAO也取得了较好的进展。研究发现，丹参制剂可以有效治疗TAO，丹酚酸B对月桂酸钠诱导的大鼠TAO的进展具有明显的抑制作用[1]。有研究对TAO患者进行了脊髓刺激器植入治疗，并减少患者的烟草使用量，结果显示，不仅患者的缺血性静息疼痛感得到有效缓解，而且合并肢体缺血患者的肢体溃疡愈合率及保肢率均有所提高[2]。

7 TAO 的管理原则

7.1 心理管理

TAO是一种反复发作的慢性疾病，患者生活质量差，长期处于肢端疼痛状态，部分患者会产生焦虑情绪，甚至存在抑郁及自杀倾向，因此，对患者进行心理干预至关重要，除了通过药物治疗等方式减轻肢体的疼痛感、活动功能受限情况外，也需要多与进行沟通，对患者给予心理疏导，分散其对疼痛的注意力，帮助进行缓解烦躁、焦虑等不良情绪，减轻心理负担。医护人员要耐心、细心地为患者讲解疾病相关知识，分享成功案例，从而增强患者自信心，提高患者依从性。

7.2 疼痛管理

TAO的治疗难度大，周期长，致痛和炎性介质的释放可加重肢体的缺血、缺氧状态，因此，应及时给予抗炎、改善循环的药物[28]。另外，肢体出现溃疡或坏疽的患者要保证睡眠充足、保暖及营养，可以通过定制宽头、开放式鞋及垫软垫等方式来防止足部出汗导致的真菌感染。

7.3 伤口管理

TAO患者由于外周血管闭塞，导致组织缺氧，从而造成肢体破溃、坏疽，甚至伤口经久不愈而引起感染。TAO患者的创面应保持干燥，定期换药，防止感染，为手术、自体细胞疗法等保肢治疗争取时间。水凝胶敷料可用于感染风险较大的创面，适用于血供良好的伤口，利用自溶酶来水化、软化和消化失去活力的组织[8]。水凝胶由不溶于水的聚合物组成，可以结合大量的水，故其能够吸收伤口周围的渗出物，从而促进愈合[29]。针对创面大、渗液多、相对清洁的伤口，使用负压封闭引流技术对创面给予4～7天的负压吸引，期间要保持引流管通畅，避免打折，贴好管道标识，保持有效负压，负压值为0.02～0.04 MPa，由伤口专科护士定时观察敷料有无塌陷、是否密闭等情况，减少换药次数对新生肉芽组织造成的损伤，动态评估伤口肉芽组织的生长情况，观察肢体血运情况，有效促进伤口愈合。

7.4 自我管理

对于TAO的治疗，应首先在戒烟的基础上给予保守治疗。医护人员必须反复对患者进行自我管理教育，通过定期随访了解患者居家期间机体恢复情况、饮食情况和生活习惯并给予指导，帮助其调整情绪，鼓励其坚持锻炼。在自我管理的过程中，最主要的观察指标是戒烟成功率，嘱患者停止使用烟草制品，必要时可测量尿液样本中尼古丁或可替宁浓度，监测患者是否仍然吸烟、使用尼古丁替代产品或暴露于大量“二手烟”环境[30]，而临床上戒烟成功率并不高。

8 小结与展望

虽然对TAO的研究越来越深入，但其发病机制仍不明确，其严重威胁着人们的健康和生活质量。积极做好健康管理，不仅能帮助患者建立良好的生活方式，控制相关危险因素，还有利于提高患者的生活质量。然而，对于戒烟且保守治疗效果不佳的患者，其治疗目标在于避免远期截肢，还应根据患者的病变特征及基础疾病情况个体化选择相应的治疗和管理方法。