上气道电刺激治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的研究现状

何 鑫， 莫华恒， 胡 克

（武汉大学人民医院呼吸与危重症医学二科，湖北 武汉 430060）

阻塞性睡眠呼吸暂停 （obstructive sleep apnea, OSA）是常见的睡眠疾病， 其特点是在睡眠中上呼吸道反复塌陷，导致夜间低氧血症和反复觉醒。 普通人群发病率为5%～14%[1]，在一些国家可能更高，并随着人口老龄化、不良生活方式、肥胖人群增多而增加。 研究表明，OSA 是心血管事件、缺血性脑卒中、糖尿病等独立危险因素，这些疾病的发生发展与OSA 严重程度密切相关。OSA 严重影响患者睡眠质量，未加干预则常白天过度嗜睡、认知功能障碍、工作效率低、生活质量下降，更易发生交通事故等。

持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）是OSA 的一线治疗方法，不仅能降低呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）、维持夜间血氧饱和度和减少觉醒，还可改善打鼾、主观睡眠症状、神经认知功能和日间嗜睡， 降低驾驶风险以及提高与睡眠相关的生活质量。但患者的依从性不高（因为CPAP 治疗的相对不便，只有41%的患者更倾向于治疗），提示有很高比例OSA 患者不能长期接受CPAP 治疗[2]。其他可选择非CPAP 方法，如口腔矫治器和外科手术，适应证有限，且有多种并发症。 因此，迫切需要寻找其他可替代方法，如上气道神经肌肉电刺激治疗。

OSA 神经肌肉病理生理学机制

OSA 是复杂的多因素疾病。 除解剖因素（如骨性结构、咽腔解剖结构、鼻气道）外，睡眠期间对呼吸的神经肌肉控制（如呼吸中枢驱动强度、咽腔扩张肌活性、觉醒阈值环路增益）在OSA 病理生理学中起关键作用[3]。正常情况下，咽扩张肌（如颏舌肌）需克服膈肌收缩引起的咽腔负压和腔外组织正压的双重作用，以维持咽腔的正常开放与闭合，而OSA患者则难以维持[3]。 诸多研究表明，咽部神经肌肉功能障碍是OSA 患者上气道阻塞的重要机制之一。 由于缺乏骨性结构支持， 当OSA 患者入睡后， 随着咽部神经肌肉张力的减弱，咽腔可塌陷性增加。 与健康对照组相比，OSA 患者在清醒时颏舌肌活性更强[4]，可能与夜间低氧状态引起机体代偿性增强颏舌肌活性有关。 与正常组相比，OSA 患者舌下神经的远端潜伏期延迟75%，运动幅度降低100%[5]。 咽部神经肌肉功能障碍在肌电图上的表现与肌肉失神经损伤相似。OSA的神经肌肉功能障碍可能与间歇低氧、系统性炎症、打鼾引起振动性损伤等有关， 这种机制也成为夜间电刺激增强上气道神经肌肉活性的基础。

动物实验表明，电刺激神经肌肉能增强上气道扩张肌张力和降低咽腔的可塌陷性。 电刺激麻醉动物颏舌肌可改善上呼吸道通畅性[6]，刺激麻醉犬颏舌肌后气道改善程度与咽部扩张和组织强度有关[7]。 同时发现，电刺激舌下神经干的近端和内侧支同样可减轻咽部塌陷， 而颏舌肌主要由舌下神经支配[6]；激活颏舌肌对离体猫气道塌陷的反应较刺激颈带肌和其他舌肌的反应更快[8]。 此外，颏舌肌尚与其他舌肌协同工作，以维持气道稳定性[9]。

上气道电刺激治疗OSA 的方式

近年已开发多种刺激咽部肌肉的方式，可分为侵入性和非侵入性， 前者主要为植入式舌下神经电刺激（hypoglossal nerve stimulation，HNS），后者主要为经皮电刺激。 Ratneswaran等[10]的一项荟萃分析表明，无论是上呼吸道的经皮电刺激还是侵入性HNS，均可降低OSA 的严重程度。

一、非侵入性上气道电刺激

经皮电刺激是一种以无创方式影响上气道扩张肌的神经肌肉张力[11]。在动物实验中发现颏舌肌在维持气道通畅中发挥重要作用，但并不是维持气道通畅的唯一肌肉[12]。 为探讨共同激活舌突出肌和牵开肌对舌后气道顺应性的影响，Isono 等[13]对7 例男性OSA 患者放置口内电极对舌进行电刺激，发现尽管电刺激在较低气道压力下能增大口咽部面积，但在较高压力下并不能进一步扩大口咽部面积。2008年Hu等[14]研制出一种经皮双相电神经刺激器，由电脉冲发生器、呼吸暂停传感器和经皮电极组成，如果传感器在5 s 内未探测到鼻气流，则启动刺激装置。对20 例OSA 患者（重度6 例）进行研究，结果表明经皮双相电神经刺激治疗可明显降低AHI、氧饱和度下降指数（oxygen desaturation index，ODI）和最长呼吸暂停时间。Hefny 等[15]2013年对25 例OSA 患者进行经皮电刺激，并测量刺激前后舌下神经的传导性，1 个月经皮电刺激治疗后，打鼾指数、AHI、嗜睡量表评分均有不同程度改善，舌下神经远端潜伏期也有改善。

在一项随机、双盲、假手术对照性临床试验中，Pengo等[16]评价了隔夜经皮电刺激上呼吸道肌肉对OSA 患者的有效性和安全性， 显示经皮电刺激咽部扩张肌可改善OSA 患者的上气道阻塞，且耐受性良好。 2016年Chwiesko-Minarowska 等[17]报道一项前瞻性研究结果，比较了白天经皮电刺激舌肌和夜间CPAP 对OSA 患者睡眠质量的影响，发现电刺激可降低匹兹堡睡眠质量指数，但Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）评分和AHI 无显著变化；反之，CPAP 可下降ESS 和AHI， 而匹兹堡睡眠质量指数没有下降。

Machado Júnior 等[18]认为，尽管有证据表明经皮电刺激有效，但有许多方面尚不清楚，包括刺激强度和刺激方式，OSA 严重度、年龄及肥胖程度对疗效的影响，电治疗对合并疾病的作用及远期效果等。2020年发表的一项有关经皮电刺激治疗OSA 的系统性回顾[19]，认为经皮电刺激可降低OSA 患者的AHI，但无法确定其对血氧饱和度、觉醒指数、ODI 的作用，也无法评估对患者生活质量的影响。因此，需要进一步优化非侵入性电刺激上呼吸道的研究方案， 识别出对该方法有反应者，并进一步探讨患者的依从性、安全性以及最佳电刺激时间等。 有研究认为这种刺激方法对咽前壁塌陷的OSA 患者可能更有效，而对脂肪组织过多、扁桃体肥大、腺样体或其他解剖异常的患者则效果有限[20]，对此需进一步研究。

二、侵入性上气道电刺激

植入式神经刺激技术在其他领域的发展（如骶神经刺激治疗尿失禁、迷走神经刺激治疗癫痫、脊髓电刺激缓解疼痛以及大脑深部电刺激治疗帕金森病等） 为电刺激上气道治疗提供了基础。 在OSA 患者中运用的植入式神经刺激技术为手术方式植入舌下神经刺激器。 目前用于治疗OSA 的植入式HNS 设备有3 种不同的刺激系统：Apnex 医用系统（Apnex Medical Inc）、ImThera 医 用 系 统 （ImThera Medical Inc） 及Inspire 医用系统 （ImThera Medical System）。 由于Apnex Medical Inc 设备在Ⅲ期临床试验时宣告失败[21]，因此，本文重点关注植入ImTheraI Medical Inc 或Inspire Medical Systems 治疗OSA 患者的现状。

Inspire Medical Systems 是唯一获得美国食品药品管理局批准用于临床治疗OSA 患者的设备， 由袖状神经刺激电极、植入式脉冲发生器以及探测呼吸的压力传感器3 部分组成， 能使颏舌肌收缩改变舌体运动以改善OSA 患者病情[22]。2012年使用Inspire Medical Systems 开展前瞻性研究[23]，研究的第一部分分析治疗成功的预测因素。 6 个月后，仅6 例受试者的AHI 较基线水平持续且显著下降。 无反应者的BMI>32 kg/m2，AHI>每小时50 次， 且更可能发生完全向心性上气道塌陷。研究的第二部分前瞻性选择BMI≤32 kg/m2、AHI 在每小时20～50 次之间且为非完全向心性上气道塌陷的患者，植入后6 个月AHI 由每小时（38.9±9.8）次下降至（10.0±11.0）次（P<0.01）；ESS 和睡眠问卷功能结局评分（functional outcomes of sleep questionnaire，FOSQ） 均明显改善。 为探讨Inspire Medical Systems 的安全性、有效性和依从性，Kent 等[24]报道了单一睡眠中心的结果，使用Inspire 装置（Inspire Medical Systems）为BMI≤32 kg/m2的中重度OSA患者进行HNS 治疗，患者的依从性[平均每晚（7.0±2.2） h]和有效性良好。术后3 个月AHI 由每小时（33.3±13.0）次降至（5.1±4.3）次（P<0.001）；ESS 评分从（10.3±5.2）分降至（6.0±4.4）分（P<0.01）。 安全性方面，有2 例在术后出现切口处血肿，1例切口处长期不适。此外，Steffen 等[25]进行了一项为期1年的多中心前瞻性单臂研究。 结果显示，60 例BMI＜35 kg/m2无法坚持CPAP 治疗的中重度OSA 患者植入Inspire Medical Systems，于第6 和12 个月进行睡眠监测。与基线相比，56 例患者在12 个月时ODI 由每小时（27.6±16.4）次降至（13.7±14.9）次（P<0.05）、AHI 由每小时（31.2±13.2）次降至（13.8±14.8）次（P<0.05）；ESS 评分由（12.8±5.3）分降至（6.5±4.5）分（P<0.05）；FOSQ 由（13.7±3.6）分降至（17.5±3）分（P<0.05）。根据植入设备的记录， 所有参与者的平均使用时间为每周（39.1±14.9） h。 安全性方面，2 例因个人原因要求移除装置，2 例失访， 其他患者均在术后无并发症的情况下完成研究。总体上，Inspire Medical Systems 降低了OSA 患者的严重程度，安全有效，随访12 个月后患者治疗依从性高。

2013年开发出另一款选择性刺激舌下神经的装置ImThera 医用系统，ImTheraI Medical Inc 仍处于Ⅲ期临床试验阶段[21]。其特点是无呼吸感应系统，能持续刺激舌下神经；由6 个刺激电极组成，电极围绕在舌下神经周围。 工作时，6 个电极交替激活，分别刺激舌下神经的不同部位使神经肌肉得到一定的休息。 Friedman 等[26]使用ImThera aura6000 对BMI≤37 kg/m2无法坚持CPAP 治疗的93 例中重度OSA 患者进行为期6 个月的前瞻性、多中心、单臂研究。 结果显示，6 个月后完成随访的43 例患者AHI、ODI 均显著降低 （P＜0.01），其中，43 例中15 例（34.9%）达到AHI 下降50%，AHI<每小时20 次； 17 例（39.5%）ODI 下降50%，所有完成随访者ESS 评分提高6～13 分，临床改善显著。 但是，卡尔加里睡眠呼吸暂停生活质量指数 （Calgary sleep apnea qulity of life index，SAQLI）评分略有改善。总体上，患者对HNS 的有效性及安全性良好， 其中36 例随访者中观察到67 起不良事件（包括麻醉后并发症、血肿、感染、疼痛等）；大多数不良事件与手术有关，无后遗症。

Murphey 等[27]总结了从最初临床试验的HNS 系统到美国食品药品监督管理局批准的商用植入装置共22 个研究中心的资料，以评估手术技术的重要性。 结果显示随着手术经验的丰富，植入装置的手术时间显著缩短，但医师的经验并未改善并发症的发生。 一项多中心前瞻性临床试验，对60 例植入式上气道刺激的OSA 患者随访6 个月，收集有关安全性和有效性的数据。 结果显示该系统的平均使用时间为每周 （42.9±11.9） h。 中位AHI 在6 个月时从每小时28.6 次显著降至8.3 次。 没有患者需要对植入系统进行手术修复[28]。 由此认为手术的方式植入选择性上气道刺激设备对OSA 患者的治疗安全有效， 且依从性良好。 同样，近期荟萃分析表明，HNS 手术成功率高，安全性良好且有效[29]。

综上所述， 对于使用传统治疗方法失败的中至重度OSA 患者，HNS 是相对安全且有效的替代方案， 能使患者AHI、ODI 和ESS 显著下降，并且能改善患者的生活质量。 相对而言，对HNS 治疗有反应者的肥胖程度较低，OSA 严重程度较轻，经皮刺激也是如此。

小结与展望

上气道扩张肌电刺激是一种有前景的非CPAP 方法，为OSA 的治疗提供新选择，针对OSA 的有关研究仍在进行中。已有的结果表明，该方法对一些特定患者有效，即肥胖者中BMI 较低者及并非特别严重的OSA 患者。 滴定合适的刺激强度以避免觉醒，则受试者对电刺激具有良好的耐受性。 对于侵入性刺激，改善手术质量可减少并发症。 虽然侵入性上气道电刺激具有一定的有效性、安全性及耐受性，但装置及手术的成本高；而非侵入性经皮电刺激，虽然不乏可行有效的研究结果，但需进一步研究以识别对该方法有反应者，以及长期使用的安全性和有效性。

需要指出的是，舌下神经有许多功能不同的分支，不同的分支支配功能各异的舌肌[30]。HNS 治疗OSA 的有效性取决于选择性刺激的神经纤维，更有效的刺激是精准刺激支配颏舌肌的神经纤维，使其肌张力增加和舌体前伸，而避免刺激支配使舌体回缩肌肉的神经纤维。 而现阶段HNS 疗效差异性大可能与混合刺激这2 组神经纤维有关[31]。 HNS 未来的发展方向，一是选择性刺激支配颏舌肌的舌下神经分支，二是联合颈襻刺激， 是近年提出用于治疗OSA 的神经肌肉刺激方法[32]，能增强咽气道尾侧牵拉和胸骨甲状肌收缩而稳定上气道，与HNS 有协同作用，从而提高HNS 的治疗效果[33]。