糖尿病人群中耐药革兰阴性菌血流感染的研究进展

高玉莲， 冯 耘， 倪 磊

(上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，上海 200025)

血流感染是指病原微生物进入血流引起的播散感染,是导致感染死亡的主要原因之一,并且与住院时间延长和医疗保健支出增加相关。 据2021年中国细菌耐药监测网显示，血流感染占住院患者感染的14%， 且呈逐年升高的趋势[1]，其病原菌以革兰阴性菌为主。 相比于革兰阴性耐药菌引起的其他部位感染如肺部、泌尿道以及皮肤感染，其血流感染的死亡率更高[2]。 糖尿病是原发性多耐药革兰阴性菌菌血症发生的重要危险因素。 糖尿病是全球范围内发病率和病死率较高的疾病，对全球健康构成了极大的威胁。 中国是糖尿病发病人数多、增长快的地区之一[3]。 糖尿病患者较非糖尿病患者更易发生革兰阴性菌血流感染， 尽管耐药菌感染率低于非糖尿病患者，但该人群的30 d 死亡率更高[4-5]。及时给予适当的抗菌治疗可以降低血流感染患者的死亡率， 并有效避免抗菌药物耐药。 对于糖尿病患者发生血流感染的细菌分布、 诊断现状及治疗的总结有利于改善糖尿病合并血流感染患者的预后，避免未来多重耐药菌株的产生。

流行病学改变与预后影响因素

一、糖尿病患者发生血流感染常见革兰阴性菌的耐药情况

与革兰阳性菌发生血流感染相比，发生革兰阴性菌血流感染的病死率更高，预后更差。 而耐药菌感染常引起使用抗菌药物棘手、患者预后差等问题。

糖尿病患者发生血流感染中最常见的革兰阴性菌属往往是大肠杆菌及肺炎克雷伯杆菌[3,5]。耐多药大肠杆菌感染率正在上升， 特别是肠外致病性大肠杆菌（extraintestinal pathogenic Escherichia coli, ExPEC） 全球谱系序列类型131通常与喹诺酮类药物耐药性和超广谱β 内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase, ESBL）的产生有关，并且由于对碳青霉烯类抗菌药物耐药性的出现， 对ExPEC 引起感染的治疗变得非常具有挑战性[6]。糖尿病是ExPEC 血流感染患者的一种常见合并症，患病率为18.8%[7]。 另一个关于产ESBL 大肠埃希菌发生血流感染的模型显示， 糖尿病特异性矫正后的风险比 （adjusted cause-specific hazard ratio, aCSHR）为1.62～2.15[8]。 此外最近新兴的亚克隆序列131-H30 大肠杆菌（Escherichia coli subclone sequence type 131-H30）往往引起抗菌药物与病原体不匹配， 约占抗菌药物与病原体不匹配的55%。在没有特定诊断测试的情况下，建议将风险组[老年人和（或）患有糖尿病和（或）使用导尿管]的患者视为可能暴露于亚克隆序列131-H30 大肠杆菌感染的患者。 选取抗菌药物时开具呋喃妥因、磷霉素或谨慎使用第3 代头孢菌素，而不是喹诺酮类药物或三甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁恶唑， 因为其耐药性非常普遍[9]。

在肺炎克雷伯杆菌属引起的血流感染中，K1 分离株、高黏膜分离株和携带（regulator mucoid phenotype，rmpA）分离菌株引起糖尿病患者高毒力肺炎克雷伯菌感染的风险较高，并且有引起肺炎、肝脓肿和播散性感染的倾向[10]。

二、预后相关因素

2018年一项关于糖尿病人群发生血流感染的耐药性研究中发现， 较低水平的血清白蛋白是单一微生物血流感染患者30 d 死亡率升高的独立预测因子[5]。 据报道，较低水平的血清白蛋白也是鲍曼不动杆菌感染和医院菌血症患者死亡率升高的预测指标[11]。先前使用他汀类药物可降低2 型糖尿病和血流感染患者的28 d 死亡率[12]。 血糖是糖尿病患者发生血流感染需重点关注的指标， 且血糖控制状况与患者预后显著相关，但是关于血糖应控制的范围却仍有争议。 而与其他病原菌相比， 糖尿病患者发生鲍曼不动杆菌血流感染的预后更差[13]。

诊 断

糖尿病合并血流感染时的难点在于如何快速诊断。早期发现和诊断血流感染相关的脓毒症对于疾病的管理和预后至关重要。 对于脓毒性休克患者，如果没有使用适当的抗菌药物，在短时间内会极大增加死亡风险。 由于血流感染病原谱较广、相关临床表现多变、死亡风险高，因此需要在疑似病例中尽快开始经验性广谱抗菌治疗。 目前血培养仍然是诊断血流感染的“金标准”，但是其存在耗时长、假阴性等问题，因此需要开发新的诊断方法。2017年美国食品药品管理局许可Accelerate Pheno 自动化系统用于血液细菌的快速鉴定和药敏试验。 与传统培养方式相比，其鉴定菌种的时间和得出药敏结果的时间分别缩短了27 h 和40 h[14]。 病原学测序技术、PCR 技术和基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱法 （matrix-associated laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry, MALDI-TOF MS）等分子方法正逐步取代传统方法。MALDI-TOF 法能够快速识别耐药菌，通过检测多耐药革兰阴性菌中存在特定耐药机制产物如ESBL 或肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶[15]。

研究表明， 采用MALDI-TOF 联合抗菌药物管理干预后，耐药革兰阴性杆菌菌血症患者可以更早得到恰当治疗，可缩短住院时间并降低30 d 死亡率[14,16]。 此外，降钙素原、血乳酸也常被用作预测血流感染发生的指标， 血清降钙素原联合血乳酸对2 型糖尿病患者血培养阳性预测的灵敏度、特异度、 阳性预测值和阴性预测值均高于降钙素原和血乳酸单一指标[17]。血清降钙素原水平检测有助于诊断革兰阴性菌血流感染，鉴别革兰阴性菌与阳性菌血流感染, 且降钙素原的升高对脓毒症的诊断有提示作用， 往往提示其预后更差。 平均血小板体积、血小板分布宽度对诊断革兰阴性菌血流感染也有一定的价值[18-20]。 虽然传统基于培养物的感染诊断方法仍然是许多临床实验室的标准程序， 但分子方法逐渐被证明是识别微生物的优越选择。 尽管如此，这些分子方法目前主要是作为血培养的补充，并不能完全替代。

治疗进展

糖尿病酮症酸中毒、长期使用肾上腺皮质激素和不适当的经验性抗菌治疗与2 型糖尿病发生血流感染患者的早期死亡率独立相关[21]。因此该人群的治疗也主要围绕抗菌药物的使用及血糖管理。

一、抗菌药物

针对血流感染最有效的治疗方法即及时应用足量的敏感抗菌药物， 这不仅可以提高糖尿病合并血流感染患者的生存率，也可以避免多重耐药菌株的产生[21]。

革兰阴性菌的耐药性越来越严重，随着碳青霉烯类耐药菌株（尤其是肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌）患病率的迅速增加，临床抗革兰阴性耐药菌感染的治疗已成为亟需解决的难题。 研究表明，与敏感菌株相比，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌和多重耐药铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率显著增高， 不恰当的经验性抗菌治疗是耐药菌血流感染患者死亡率高的重要因素[22-25]。 目前临床上药敏试验所选用的抗菌药物种类局限， 然而大多数耐药菌株仅对替加环素和多黏菌素B 敏感， 因此在行药敏试验时应对潜在的有效药物进行测试，如多黏菌素B、替加环素和头孢他啶-阿维巴坦（ceftazidime-avibactam）[26]。 头孢他啶-阿维巴坦单药治疗耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌感染即有效， 与氨基糖苷类、多黏菌素、喹诺酮类、替加环素联合治疗的疗效并不优于单药[27]。发生碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌血流感染时，推荐使用多黏菌素[28]。

糖尿病合并血流感染易诱发病死率较高的急性并发症，如酮症酸中毒、 高渗性昏迷。 当糖尿病患者发生血流感染时，应在控制血糖的基础上，根据血培养药敏试验结果予以抗菌治疗，行药敏试验时所选用的抗菌药物种类尽可能广。在未获得病原学证据时，应经验性应用2 种抗菌药物，以尽可能覆盖所有潜在的致病菌[29]。

二、血糖方面

1． 长期血糖控制与预后：糖尿病患者的感染风险更高，糖化血红蛋白是最广泛使用的长期血糖监测指标， 也是糖尿病并发症发展的危险预测指标[30]。 在高血糖血流感染中，糖化血红蛋白可以区分患有应激性高血糖的非糖尿病患者和过去未确诊的糖尿病患者。 与非糖尿病患者相比，无论血糖控制如何，糖尿病患者的感染住院风险都更高。 更好的血糖控制可能会降低感染风险，高糖化血红蛋白（7%～8%）可使糖尿病患者感染风险增加1.5～3.5 倍[31]。然而，更严格的血糖控制则与额外的风险相关[32]。

另一方面，肠道生态失调引起的细菌向血液中移位在肥胖和糖尿病的慢性低度炎症中起重要作用。 革兰阳性菌的移位可能与2 型糖尿病患者中可见的全身性炎症有关。 此外，ExPEC 患者往往伴有肠道疾病（25%）。 ExPEC 有可能通过某些肠道疾病患者的腹部移位引起败血症或菌血症来引发全身感染[7]。 因此，使失调的肠道生态正常化可能是克服胰岛素抵抗疾病（如糖尿病）的新方法[33]。

2. 急性感染时血糖控制目标： 糖尿病人群较非糖尿病人群更易发生感染， 然而糖尿病患者与高血糖相关的死亡风险低于非糖尿病患者。 尽管强烈建议早期使用胰岛素，但如何调控应激引起的高血糖仍有争议[34-35]。 Yamada 等[36]最近的一项荟萃分析证实，在死亡率方面，严格的血糖控制缺乏临床益处；同时，与非严格的血糖标准（7.8～12.2 mmol/L）控制相比， 经严格血糖控制标准调控的糖尿病和非糖尿病患者低血糖发生率均增加。 目前的指南建议，无论先前是否已确诊糖尿病， 重症患者的高血糖调控目标均为7.8～10.0 mmol/L[37-38]。

综上所述， 糖尿病患者易发生革兰阴性耐药菌血流感染， 完善血培养或其他快速微生物检测方法后尽快完善药敏试验指导治疗。 同时应加强血糖监测，暂不推荐严格控制该类患者的血糖浓度。