慢性阻塞性肺疾病-阻塞性睡眠呼吸暂停重叠综合征的研究进展

沈宏华， 许轶明， 张 音， 任 蕾， 陈 锐

（1. 上海市第四康复医院呼吸康复科，上海 200040；2. 苏州大学附属第二医院呼吸科，江苏 苏州 215008）

慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA） 是具有某些相同特征且都是高患病率的疾病[1-2]，Flenley[3]于1985年首次将这2 种疾病同时或先后发生时称为COPD-OSA 重叠综合征。 COPD-OSA 重叠综合征患者上、下气道均存在动态气流受限，气道阻力增高，日间嗜睡、疲劳，低氧血症及高碳酸血症表现更严重，合并症多，睡眠及生活质量差， 病死率明显增加。 COPD 和OSA 在疾病的发生、发展上存在复杂的交互作用，现就COPD-OSA 重叠综合征的流行病学特征、作用机制、临床结局及评估、治疗要点进行综述。

流行病学

一项系统综述显示COPD-OSA 重叠综合征在普通人群和住院患者中仅占1.0%～3.6%， 但在诊断为OSA 或COPD的患者中COPD-OSA 重叠综合征患病率不等， 分别为7.6%～55.7%及2.9%～65.9%[4]。 在重度COPD 和因COPD 急性加重而住院的患者中，COPD-OSA 重叠综合征的患病率可超过50%[5]。 Naranjo 等[6]对380 例COPD 急性加重患者通过STOPBang 问卷筛查出256 例OSA， 其中238 例接受夜间高分辨率脉搏血氧仪或便携式睡眠监测，111 例（46.6%）存在OSA，28.6%为轻度OSA，9.7%为中度OSA，8.4%为重度OSA，因COPD 急性加重住院且未被诊断的COPD-OSA 重叠综合征患者30、90 和180 d 的再入院率及6 个月的病死率均高于单纯COPD 患者。另一项横断面研究显示COPD 和轻度低氧血症患者的睡眠呼吸障碍患病率可高达61%[7]。 COPDOSA 重叠综合征的患病率受多种自然因素影响， 包括年龄、性别、体型、颌面部结构、基因及某些生活习惯如吸烟、饮酒等，另外受监测技术、疾病定义及不同临床表型的影响也存在流行病学差异。

作用机制

一、缺氧

COPD 与OSA 并存可引起多系统损害， 其主要病理机制之一为持续缺氧和间歇缺氧。 陈锐团队发现COPD-OSA重叠综合征患者出现更严重的低氧血症、 高碳酸血症及肺功能损伤，其氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）及肺动脉压水平较COPD 患者明显升高[8]。 COPD 患者夜间低氧血症发生机制与肺换气不足、通气血流比例失调、呼气末肺容量减少有关[9]，而OSA 患者夜间低氧血症主要由上气道塌陷引起， 间歇性低氧被认为是导致OSA 相关共病潜在的主要因素。 一项动物研究显示，慢性间歇性缺氧通过诱导炎症、氧化应激和蛋白酶/抗蛋白酶系统失衡导致小鼠肺损伤[10]。 与持续低频缺氧 （如COPD） 明显不同，OSA 相关高频间歇性低氧血症的特点是低氧血症与再氧循环，造成缺血-再灌注损伤，间歇性低氧通过增加活性氧的产生和血管生成促进氧化应激， 随着血压升高而增加交感神经激活， 以及内皮功能障碍引起的全身和血管炎症，从而导致多器官受损，出现心血管疾病、代谢功能障碍、认知功能障碍，甚至导致癌症[11-12]。 COPD-OSA 重叠综合征患者既有上气道因素，又有下气道及肺部因素，由于睡眠时本身基线血氧饱和度较低， 在出现呼吸暂停或低通气时血氧饱和度下降幅度和持续时间则更加明显， 因此COPD-OSA 重叠综合征较单一疾病更易导致夜间低氧和高碳酸血症。

二、炎性反应

COPD 和OSA 都与系统性炎症及氧化应激增加相关，具有多种分子途径， 特别是促炎转录因子、 核因子（nuclear factor，NF）-кB 及其下游产物，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 等。 Rodrigues 等[13]发现COPD 患者体质量指数 （body mass index，BMI） 和炎症表达之间存在关联，低BMI 与白介素（interleukin，IL）-1b、IL-6、TNF-α、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β1呈轻度负相关，肥胖患者存在明显正相关， 这表明不仅是营养不良， 肥胖也是COPD 与全身炎症之间潜在的影响因素。 气道黏液分泌过多是COPD 的重要临床特征，可导致肺功能进行性下降。 Wan等[14]发现轻度间歇性缺氧抑制颗粒物诱导的黏蛋白5AC在人支气管上皮细胞mRNA 和蛋白水平上的表达上调，故与轻度OSA 共存可降低COPD 患者气道上皮杯状细胞增殖和黏蛋白5AC 表达。 同时OSA 可能也加重了COPD 患者下呼吸道炎症[15]。 Macrea 等[16]评估外周血中性粒细胞在COPDOSA 重叠综合征和COPD 中的比例， 研究发现无论对持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）的依从性如何，COPD-OSA 重叠综合征患者外周血中性粒细胞均高于单纯COPD 患者， 推测COPD-OSA 重叠综合征患者OSA 与COPD 的相关性由炎症介导。吸烟已被证实是COPD和OSA 共同的危险因素，可促进氧化应激和炎症介质释放，从而加速潜在的病理生理过程[17]。随着高分辨率计算机断层扫描的应用，COPD-OSA 重叠综合征患者合并支气管扩张也较为常见，可能与严重缺氧及全身炎症增加有关[18]。

三、其他因素

COPD-OSA 重叠综合征患者的交感神经活动增强，副交感神经活动降低，这也是并发心脏疾病的机制[19]。 肥胖是OSA的主要危险因素，颈部脂肪堆积导致口咽部狭窄，增加患者上呼吸道塌陷，易发生夜间低氧血症；腹部脂肪堆积可降低胸壁顺应性和呼吸肌强度， 从而导致通气障碍和通气灌注不匹配[20]。 COPD 晚期患者可能BMI 较低，快速眼动（rapid eye movement，REM）相睡眠减少，这可能对OSA 的发展具有保护作用。 COPD 患者的睡眠质量通常较差，REM 和慢波睡眠次数减少，可能引起日间疲乏，活动水平降低，肺功能恶化，进一步降低生存率。 另外，睡眠时发生的正常生理呼吸调节在COPD 患者中也会频繁增强，干扰气体交换，尤其是REM 睡眠期。虽然一些研究强调了OSA 临床表型的重要性，但对COPD-OSA 重叠综合征发病特性也需探讨。 Messineo 等[21]对10 例患有COPD-OSA 重叠综合征且无其他相关共病的非高碳酸血症患者（BMI<35 kg/m2）进行表型多导睡眠描记，发现高环路增益和低唤醒阈值似乎是COPD 患者OSA 的发病机制和严重程度的重要因素， 可能为COPD-OSA 重叠综合征领域的个性化医疗开辟道路。

临床结局

一、心血管并发症

COPD-OSA 重叠综合征是一种危害性较大的疾病，可导致多系统疾病的发生， 如与OSA 相关的代谢功能障碍可增加心脑血管疾病的风险[22-24]，与COPD 持续低氧相关的内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块的形成[25-26]，COPD-OSA 重叠综合征更易促使肺动脉高压的进展， 诱发右心衰竭和心血管事件等严重结局[27]。Adler 等[28]发现在中重度OSA 患者中，尽管COPD-OSA 重叠综合征患者打鼾、 晨起头痛和日间过度嗜睡等症状轻微，但其呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index, AHI）、氧减指数（oxygen desaturation index, ODI）及夜间平均血氧饱和度改变明显，冠心病、心力衰竭和周围动脉病变的发生率较高。

二、运动功能障碍

COPD-OSA 重叠综合征患者运动耐力下降更明显，可能与年龄、日间症状、夜间低氧、疾病严重程度及机体并发症等多种原因有关。 有研究显示COPD-OSA 重叠综合征患者每日步行较单纯COPD 患者减少672 步，且每减少1 000 步，IL-6 增加0.875 g/L，与肺功能指标无关，提示COPD-OSA 重叠综合征患者运动能力降低与其炎症因子水平相关[29]。 Vitacca 等[30]也发现OSA 合并COPD 患者存在运动功能受限，且OSA 严重程度与运动耐力下降相关。 另一项研究显示COPD-OSA 重叠综合征患者在动态运动高峰时对血流动力学和呼吸动力学需求更大， 说明此类患者心肺储备功能损害严重，进而导致运动功能受限[31]。

三、认知行为障碍

OSA 和COPD 患者均伴有注意力、记忆力、执行功能、精神运动功能和语言能力的缺陷，提示缺氧、高碳酸血症可能是这些缺陷的重要决定因素。 Kennedy 等[32]报道了1 例57 岁COPD-OSA 重叠综合征男性患者，既往无精神病史，但近6 个多月反复出现精神和行为改变， 血气分析显示持续性低氧和高碳酸血症， 考虑缺氧及CO2潴留加重了持续的精神障碍。 另有研究显示COPD-OSA 重叠综合征患者嗜睡、焦虑和抑郁与OSA 患者相似， 而疲劳在COPD-OSA 重叠综合征患者中更突出，且在CPAP 治疗3 个月后也无明显改善[33]。 与OSA 相关的认知缺陷是多方面的，不同的生理障碍导致不同的认知问题[34]。因此COPD-OSA 重叠综合征患者慢性缺氧导致的继发性认知行为障碍将是对认知功能和疾病治疗的挑战。

尽管COPD-OSA 重叠综合征患者在心血管系统、 运动能力及认知功能方面存在不同程度的损害， 但临床上不同的COPD 表型可能会影响OSA 共存。 与主要肺气肿表型相关的肺体积增加和BMI 降低可预防OSA， 而与主要慢性支气管炎表型相关的外周水肿和BMI 增加可能加重OSA，考虑COPD 与OSA 的相关结局在不同临床表型、 不同年龄段可能存在差异。

临床评估

COPD-OSA 重叠综合征患者可能呈现每种疾病的临床特征，比如反映高碳酸血症的晨起头痛、低氧血症的发绀和肺心病的外周水肿，这取决于COPD 和OSA 2 种疾病所占比例。 临床医师对OSA 或COPD 患者重叠综合征的发生进行临床评估并提供有效的治疗方案至关重要[35]。

临床数据如年龄、性别、BMI 和高血压等共病的存在，在预测OSA 方面可能优于传统的打鼾症状和日间过度嗜睡[36]，然而OSA 预测因子如年龄、性别、颈围及Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）评分在COPD 晚期患者中表现不佳。 Soler 等[37]进行了COPD-OSA 重叠综合征筛查试验，其灵敏度和特异度分别为92%和83%，但在应用于临床前尚需更大规模的验证研究。 另有学者建议COPD 患者OSA 的诊断需了解相关临床特征， 包括人体测量学和病史在内的客观临床数据， 筛查问卷如STOP-Bang 和OSA 筛查评分表（NoSAS 评分） 可能有助于初步评估COPD 患者发生OSA 的可能性，进一步行夜间睡眠监测[19,38-39]。 国内陈安书等[40] 在关于美国胸科协会对COPD-OSA 重叠综合征病理生理学主要问题官方声明的解读中指出，采用AHI 联合OSA 其他严重程度评价指标（如低氧血症持续时间、最低血氧饱和度、动脉张力测定和氧饱和度曲线下面积）判断病情，同时需要建立能够反映COPD-OSA 重叠综合征严重程度的多种病情评判方法。

夜间脉搏血氧测定被证明是一种有效且有益的技术[41]，用以确定住院和门诊患者的心肺状态，是一种廉价、安全、可靠、简单和准确的监测方法，也有助于监测COPD-OSA重叠综合征患者对无创呼吸机的依从性及疗效。其他的评估如尿酸/肌酐比值是很有前景的夜间组织缺氧指标，具有良好的特异性，但敏感性较差（约30%假阴性）[42]。 电子鼻分析挥发性有机化合物是一种突破性的评估方法，提供呼吸系统和全身性疾病中几种不同的呼出分子模式。研究表明电子鼻能够准确区分OSA 患者与COPD-OSA 重叠综合征、COPD 患者呼出的挥发性有机化合物谱， 当然还需要进一步的研究来证实该技术在检测睡眠呼吸暂停中的潜力[43]。

治疗要点

一、无创正压通气

无创呼吸机是COPD-OSA 重叠综合征患者最适宜的治疗选择。 以OSA 为主的患者采用CPAP 治疗是首选，以COPD 为主的患者采用双水平气道正压通气 （bi-level positive airway pressure ventilation, BiPAP）可能更合适。 有学者认为无创正压通气旨在增加气道通气， 减少上呼吸道阻力及夜间低通气， 所使用的设备可通过提供压力支持或容量支持来实现这一点[44]。 CPAP 治疗能有效改善COPD-OSA 重叠综合征患者第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、动脉血气及平均肺动脉压[45]，提高运动耐力，减少与COPD 相关疾病住院治疗次数[46]，改善日间低氧血症的风险[47]。ESS 评分及血氧饱和度低于90%占总睡眠时间的百分比（the percent of the total sleep time spent below 90% oxygen saturation, TS90%）也明显改善[48]，但伴有CO2潴留的患者需慎用。BiPAP 对于不能耐受CPAP 治疗或者治疗失败的患者是一种可选择的通气模式。 有研究表明BiPAP治疗耐受性良好，COPD-OSA 重叠综合征患者夜间呼吸紊乱有显著改善，对日间高碳酸血症患者可能获益，但对伴有呼吸性酸中毒的COPD 加重患者效果不佳， 特别是合并OSA 和肥胖的患者[49-51]。 BiPAP 模式存在吸气相正压通气（inspiratory positive airway pressure, IPAP） 与呼气相正压通气（expiratory positive airway pressure, EPAP），COPD-OSA 重叠综合征患者在睡眠期及清醒期所需压力并不相同，BiPAP治疗时可能不能兼顾COPD 和OSA。 Su 等[52]研究显示自动三水平正压通气可同步消除OSA 事件及CO2潴留， 更好地改善COPD-OSA 重叠综合征患者的睡眠质量及日间嗜睡。自动三水平正压通气是根据患者的每分钟通气量自动调节EPAP，当气道内压力逐渐降低时，呼气末期上气道更容易塌陷，相对高IPAP 和较低EPAP 可纠正CO2潴留，而相对升高的呼吸末EPAP 可减少残余OSA 事件。 因此，应用何种呼吸机模式对COPD-OSA 重叠综合征的治疗更有效， 或是病情的不同阶段采用何种通气模式等问题， 都需进一步研究。无创通气的依从性也是评价疗效的重要部分，Ioachimescu等[53]研究发现在未接受无创通气治疗的患者中，死亡风险比接受无创通气治疗的患者高1.34 倍，提示无创通气的应用和良好的治疗依从性能显著提高生存率。

二、肺康复

早期肺康复可能是这类患者疾病管理的一部分[54]。 研究显示肺康复能改善患者的骨骼肌萎缩， 提高运动耐力及生活质量[55-56]，改善AHI、日间嗜睡和整体睡眠质量[57]。 本研究团队对COPD-OSA 重叠综合征患者进行康复训练也达到了与文献一致的结果[58]。 但Limsuwat 等[59]研究发现COPD-OSA重叠综合征患者健康状况调查简表 （36-item short-form, SF-36）评分较普通人群低，肺康复后得分变化较少，认为肺康复对慢性肺病患者健康相关生活质量（health related quality of life，HRQL）的影响不一致。 因此对于COPD-OSA 重叠综合征患者来说， 康复治疗方式及评估手段亦应兼顾2 种疾病的特点开展，疗效有待进一步探索。

三、氧疗

持续低流量的氧疗可以改善日间和夜间低氧血症，并降低死亡风险。 然而，氧疗可能对OSA 的治疗无效，尽管可减轻夜间低氧血症， 但不能改善睡眠质量或夜间觉醒[60]，对COPD-OSA 重叠综合征合并白天高碳酸血症患者实施氧疗，高碳酸血症可能在夜间进一步恶化， 所以不建议氧疗作为最终治疗方案。 经鼻高流量氧疗可提高夜间气体交换，可能优于单纯氧疗。有证据表明经鼻高流量气流对呼吸有激励作用，能改善COPD 患者睡眠时的肺泡通气，也能改善OSA 部分群体的AHI 和觉醒指数， 但能否改善COPD-OSA 重叠综合征尚不清楚[61-63]。

四、其他治疗

在相对健康的人群中， 舌下神经刺激器（hypoglossal nerve stimulator, HNS） 是治疗OSA 的有效方法， 但对于COPD-OSA 重叠综合征患者还需进一步的研究支持[64]。 减重可明显改善OSA 患者夜间缺氧症状， 但值得注意的是COPD 患者减重可增加病死率[65]，所以对肥胖COPD-OSA 重叠综合征患者的体重如何管理尚需进一步探讨。

结论

综上所述，COPD-OSA 重叠综合征在心血管和代谢疾病、焦虑和抑郁、神经认知障碍及疲劳综合征中存在潜在的重要交互作用[66]。 正确诊断、识别和评估COPD-OSA 重叠综合征患者中睡眠相关障碍非常重要， 并应积极寻找有效治疗方案。