强直性脊柱炎系统生物组学研究进展及其在中医证候研究中的应用

赵哲 杜明瑞

【摘 要】 强直性脊柱炎是一种常见的免疫介导的炎症性关节病，有很强的遗传易感性。本病发病机制复杂，目前其治疗药物仅能缓解症状，但无法根治，中医药在临床治疗强直性脊柱炎中具有疗效稳定、不良反应小等特点，有广阔的治疗前景，其具体作用机制有待进一步研究。近年来，随着系统生物组学研究技术的进步及研究的逐步深入，利用组学技术研究强直性脊柱炎中医证候分型以阐释中医药治疗强直性脊柱炎科学内涵的研究逐年增多，为我们提供了新的思路和方法。

【关键词】 强直性脊柱炎；中医证候；系统生物学；组学技术；综述

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一种由免疫介导的炎性关节病，其特征是肌腱、韧带、骨附着点病变。病程早期主要表现为骶骼关节和脊柱附着点炎症，随着关节局部反复炎症刺激，引发骨侵蚀及异位骨化，最终导致关节融合而致残［1］。本病以男性好发，我国患病率约0.3%，有明显的家族聚集倾向，与人类白细胞抗原B27（HLA-B27）高度相关［2-3］，其发病机制涉及遗传、机械压力、微生物、炎症、免疫等因素［4-5］。中医学将AS归属为“痹证”“腰痛”“脊强”等范畴，在病机方面，多认为以肾督亏虚为本，病久化生痰、瘀、热、毒，致使本病虚实错杂，缠绵难愈。治疗多以分型分期辨证论治，临床疗效显著，然而其具体作用机制仍有待进一步研究。

近年来，随着组学技术的兴起，研究人员利用组学技术从核酸、蛋白、小分子代谢物等多个层面阐释AS的发病机制，体现了在疾病状态下AS患者体内基因表达、蛋白调控及代谢紊乱的情况，为了解AS的发病机制，及发现协助诊断和治疗AS的生物标志物提供了重要依据。组学技术的出现，也为研究AS中医证候分型及中医药治疗等方面提供了新的思路和方法。本文就核酸组学、蛋白组学及代谢组学等技术在AS中医证型研究中的应用进行综述，为中医辨证论治AS提供新的研究思路及理论参考。

1 系统生物组学在AS中的研究进展

系统生物组学通过生物学和高通量技术，从基因、转录、蛋白、代谢水平等多个层面对疾病进行全面深入的阐释，解释了分子的复杂性，在全面了解疾病的发病机制中得到了广泛应用。组学技术主要包括核酸组学、蛋白组学、代谢组学等研究技术。其中，基因组学和蛋白组学主要提示生命进程的物质基础［6-7］，而代谢组学主要揭示生物进程中已经发生的物质改变［8］。

1.1 核酸组学在AS中的研究 核酸组学（包括基因组学和转录组学）通过高通量DNA测序、生物信息学、全转录组测序和表达谱芯片等技术，对基因组的结构、功能、表达等进行研究，揭示了生命现象的底层因子，预示可能发生什么。目前核酸组学在AS的研究主要集中于易感基因，以及参与AS炎症及免疫功能异常、介导AS发病的相关基因。

在AS易感基因方面，FENG等［9］通过全转录组关联分析（TWAS）结合mRNA表达谱，发现了AS的多个易感基因，包括组织相容性复合体（MHC）区域的MICA、MICB、BTN3A2基因，与自身免疫反应相关的HLA-A基因，与线粒体功能障碍相关的LIAS、LIPT1和LIPT2基因，以及与成纤维细胞中的自噬相关的ACTA2基因。国际强直性脊柱炎遗传学联盟通过免疫芯片微阵列检测出AS的13个新的关联基因［10］，表明MHC Ⅰ类抗原加工途径异常以及白细胞介素（IL）-23通路的变化是AS发病的关键。童筱君等［11］发现，AS疾病相关的氨基肽酶编码位点NPEPPS基因位点的多态性影响了NPEPPS的表达水平，可能与AS发病有一定的相关性，进一步证实AS中基因型可能影响基因表达的推论。

在介导AS发病相关基因的研究方面，ZHENG等［12］通过微阵列和生物信息学发现，AS患者差异表达基因主要富集于参与与免疫相关功能和炎症信号傳导显著相关的位点，如I-κB激酶/

核转录因子-κB（NF-κB）信号传导通路的激活和调控，中性粒细胞活化，Th1、Th2、Th17细胞分化等相关位点；同时通过基因集富集分析发现，AS患者样品中补体和凝血级联、白细胞经内皮迁移、破骨细胞分化、自噬动物基因集均显著上调。PARK等［13］发现，AS患者外周血中自噬相关基因的表达较低，自噬活性缺陷，表明自噬在AS发病机制中发挥作用。周晨［14］研究发现，在肠道菌群基因的多态性和基因丰度上，AS患者较健康对照组明显降低；同时通过对KEGG通路和模块的分析，发现AS患者主要功能基因富集于脂多糖合成、氨基酸、维生素和辅因子的代谢相关通路。此外，KLASEN等［15］发现，前列腺素E受体4（EP4）可增强信号转导和转录激活因子3（STAT3）磷酸化，从而介导AS发病。

1.2 蛋白组学在AS中的研究 蛋白组学是从整体层面研究生物体内的蛋白质组成及调控活动规

律［6］，揭示了生命现象的表层因子，提醒即将发生什么。目前关于蛋白组学在AS的研究主要集中于寻找AS潜在的生物标志物，以期临床应用于AS的筛查和诊断，以及探索AS发病机制方面。

在寻找AS潜在生物标志物方面，YU等［16］通过液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）分析发现，新发AS患者的外周血单个核细胞中，抗原处理和呈递过程中的3种蛋白（HSP90AB1、HSP90AA1和HSPA8）、血小板活化过程中的6种蛋白（如ITPR1、MYLK和STIM1等）和白细胞经内皮迁移过程中的10种蛋白（如MYL12A、MYL9、ROCK2等）高度表达，揭示了新发AS患者的异常免疫调节，这些蛋白质可用作AS诊断和治疗靶点的候选标志物。LEE等［17］通过LC-MS/MS分析AS患者关节滑液，将补体C4-A和甘露糖结合凝集素2（MBL2）确定为潜在的AS生物标志物。另有研究发现，AS组血清中存在9种差异表达蛋白，其中，血清淀粉样蛋白A、载脂蛋白A（ApoA）-Ⅳ、ApoA-Ⅳ前体、结合珠蛋白2、铜蓝蛋白（CP）和免疫球蛋白超家族22表达明显升高［18］；血浆谷胱甘肽过氧化物酶，类似于补体成分3和转甲状腺素蛋白（TTR）的A链在AS患者的血清中则表达不足，这9种差异表达蛋白可能是AS相关蛋白的候选蛋白，可能成为AS的诊断指标或治疗靶点。

在探索AS发病机制方面，LI等［19］发现，在AS患者的T、B细胞信号通路中，均涉及MAPK信号通路中相关信号分子的磷酸化水平显著上调，说明这条通路增强了T细胞和B细胞的免疫反应过程，加强了与之相关的一系列免疫级联反应，与AS调控机制密切相关。罗凤婷等［20］研究发现，感染、血小板激活、T细胞受体、B细胞受体信号通路等可能与AS密切相关，对了解AS发病和疾病进展机制具有重要意义。

1.3 代谢组学在AS中的研究 代谢组学主要通过描述生物内源性代谢物的整体及其对内外因素的应答规律，揭示生命现象的最终结果，体现了正在发生什么。代谢组学近年来在AS的相关研究中发现，肠道微生物代谢、脂代谢、氨基酸代谢及碳水化合物代谢等方面存在异常。代谢组学的相关研究为AS的病因因素和生物标志物的发现提供了研究基础。

在肠道微生物代谢方面，HE等［21］研究发现，与健康者比较，AS患者粪便中的代谢产物以脂质和烷烃代谢物为主，且伴有葡萄糖酸、α-1-半乳糖呋喃糖苷和丝氨酸等升高；此外，还发现不同性别的AS患者肠道微生物代谢也不同，其粪便特征具有明显的性别差异。WANG等［22］发现，AS患者尿液中甘氨酸、马氨酸水平显著升高，而苯乙酰甘氨酸、丁酸盐水平下降，与健康者比较存在特异性，说明AS患者存在肠道菌群紊乱且抗炎及免疫功能下降。BERLINBERG等［23］运用代谢组学筛选和宏基因组学技术对AS患者的结肠活检样本和粪便样本进行分析，发现AS患者样本中色氨酸及其含吲哚代谢物水平显著升高，说明色氨酸代谢途径在AS中具有特异性。

研究发现，AS患者存在脂肪酸及其代谢产物的改变，患者血浆中甘油三酯水平明显下降，而其代谢物甘油的水平升高［21-22］。CHEN等［24］通过气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术、主成分分析及偏最小二乘判别分析（PLS-DA）等方法，发现AS患者血清游离脂肪酸和酯化脂肪酸与健康人群相比存在显著差异。关于脂蛋白，有两项研究发现，AS患者血清中低密度脂蛋白（LDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）水平均降低［25-26］。而ONMAZ等［27］发现，AS患者血清中LDL水平升高，高密度脂蛋白（HDL）水平降低。有研究表明，AS患者体内肉碱及乙酰左旋肉碱水平降低［28-29］。DO?AN等［30］发现，不饱和脂肪酸代谢失调与AS相关，依据棕榈酸和磷脂酰胆碱的水平调节AS患者饮食可能是其潜在的治疗靶点。

在氨基酸代谢方面，GUPTA等［26］发现，AS患者血清中作为能量储存重要分子的肌酸水平升高，而其代谢产物肌酐水平降低。另一项研究也检测到AS患者尿液中的肌酐水平降低［31］。ZHOU等［29］采用超高效液相色谱-电喷雾三重四极杆质谱（UPLC-TQ-MS）对AS患者进行血清氨基酸代谢组学分析，发现AS患者的血清氨基酸代谢存在紊乱，其中，赖氨酸、脯氨酸、丝氨酸和丙氨酸与AS的疾病活动度相关，未来或可通过血清氨基酸水平监测AS的疾病活动度。

在碳水化合物代谢方面，几项研究一致表明，在AS患者体内参与糖酵解和三羧酸循环（TCA循环）的代谢物水平增加，如葡萄糖、甘油醛、琥珀酸、富马酸和苹果酸［22，25，27-28，31-35］。研究发现，在AS患者的血清和粪便中，某些碳水化合物代谢产物（包括甘露糖、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸和丙二酸）水平上调。目前许多研究通过代谢组学发现，AS的异常代谢产物可能是未来协助诊断AS的有利生物标志物［21，33，36］。如WANG等［22］在AS患者的血浆、尿液和韧带组织中发现了20种满足潜在生物标志物要求的代谢产物。FISCHER等［37］通过液相质谱（LC-MS）检测在AS患者的血浆中发现了215种异常代谢产物，这些异常代谢产物值得进一步研究。

2 系统生物组学在AS中医证型研究中的应用

近年来，系统生物学在证候标准化、客观化探索等方面取得了进展［38-40］。多组学技术作为新兴研究领域，通过分析患者血液、尿液、粪便及其他组织的代谢成分，在AS的发病机制、病情评估及个体化治疗的研究方面也发挥了重要作用。组学技术的出现，使传统中医药与西医学之间的巨大差异出现连接点，从整体角度出发，研究人体组织器官功能及代谢状态。随着对系统生物组学的深入认识，为研究AS的中医证候分型及中医药治疗机制等方面提供了新的思路和方法。目前对于AS中医证型的研究多集中在分析AS不同中医证候分型之间蛋白组学、代谢组学等的差异，以期进一步揭示AS中医临床辨证的物质基础。

在中医证候研究方面，孙志岭等［41］发现，AS湿热痹阻证的发病和病理过程可能涉及Fibulin-1、二肽基肽酶1、激肽原1、IL-17F突变型、甘露糖结合蛋白C等功能蛋白，说明湿热痹阻证以炎症免疫、细胞增殖等活动增强为主，也可能涉及补体激活通路的参与。殷婷婷等［42］采用高效液相色谱/质谱联用技术，比较AS湿热证、非湿热证患者及健康志愿者的血清样本中与湿热证相关的特异性脂质代谢物，发现血清脂质图谱在AS湿热证组与非湿热证组之间存在明显差异，其中以甘油磷脂酰膽碱类和甘油三酯类脂类代谢物差异最明显，而与健康对照组比较，AS湿热证组溶血甘油磷脂酰胆碱类明显下降，推测这些差异性脂质代谢物可能成为中医临床辨证AS湿热证的物质基础。王苗苗等［43］研究发现，寒湿痹阻型AS的发病及病理过程可能涉及酶类、黏附分子、凝血因子、肽类激素的功能蛋白，如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1、弗林蛋白酶、血管内皮钙黏蛋白、激肽原1、血管紧张素原等。梁伟东等［44］发现，肾虚督寒型AS的发病机制可能与患者的能量代谢、氨基酸代谢、脂类代谢以及胃肠道菌群和免疫紊乱等代谢异常有关。

在中药治疗方面，梁伟东等［45］发现益督丸能有效改善人体的三羧循环障碍、氨基酸与脂类代谢紊乱，参与调节胃肠道菌群及免疫水平，从而起到延缓AS病情发展的作用。李金政等［46］利用生物信息学及分子对接技术，发现了羌活胜湿汤治疗AS的13个关键靶基因，包括IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α、血管内皮生长因子A、前列腺素内过氧化物合成酶2等，说明羌活胜湿汤主要发挥抑制促炎因子的释放，调控骨的稳态及自身免疫的作用。CHEN等［47］采用GC和MS技术，发现肾阳虚模型动物的代谢网络明显偏离正常组动物，而用温阳中药干预后，模型动物的代谢谱回归至正常范围，呈现网络修复的效果，同时进一步说明代谢组学的研究可协助分析AS的发病机制及中药的有效化学成分，为研究中医药治疗AS提供了支持。

3 小结与展望

系统生物组学是由整体理念而产生的概念，其理念与中医学“整体观”相一致，符合中医药的研究思路［39，48］。组学技术作为后基因组时代迅速发展的新兴研究技术，在AS病因病机的研究中逐渐显现出其优势。从目前的研究成果来看，多组学联用在疾病中医证候分型的研究深度依然不够，其难点在于与生物学靶位点的对位，及其不能动态、实时地反映整体信息，因此，还不能够揭示中医“证”的实质。对于中医证候本质及中医药治疗的研究，加强多组学技术之间的联用，可能为进一步揭示疾病本质，评估AS病情及中医药个体化治疗提供方法和思路。

参考文献

［1］ MAURO D，THOMAS R，GUGGINO G，et al.Ankylosing spondylitis：an autoimmune or autoinflammatory disease？［J］.Nat Rev Rheumatol，2021，17（7）：387-404.

［2］ 吴珊珊，段振华，潘发明.强直性脊柱炎流行病学研究进展［J］.安徽医科大学学报，2013，48（8）：988-992.

［3］ 韩仁芳，陈梦雅，刘瑞，等.强直性脊柱炎2261例流行特征及功能状态现状分析［J］.安徽医药，2017，21（1）：73-77.

［4］ 刘宏艳，魏华.强直性脊柱炎遗传易感基因的研究进展及趋势［J］.风湿病与关节炎，2021，10（2）：67-72.

［5］ NAVARRO-COMPAN V，SEPRIANO A，EL ZORKANY B，et al.Axial spondyloarthritis［J］.Ann Rheum Dis，2021，80（12）：1511-1521.

［6］ KANDUC D.The role of proteomics in defining autoimmunity［J］.Expert Rev Proteomics，2021，18（3）：177-184.

［7］ SHENDURE J，FINDLAY GM，SNYDER MW，et al.Genomic medicine-progress，pitfalls，and promise［J］.Cell，2019，177（1）：45-57.

［8］ BAHARUM SN，AZIZAN KA.Metabolomics in systems biology［J］.Adv Exp Med Biol，2018，11（2）：51-68.

［9］ FENG RY，LU MN，LIU L，et al.Transcriptome-wide association studies and integration analysis of mRNA expression profiles identify candidate genes and pathways associated with ankylosing spondylitis［J］.Front Immunol，2022，10（13）：814303-814312.

［10］ CORTES A，HADLER J，POINTON JP，et al.Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related

loci［J］.Nat Genet，2013，45（7）：730-738.

［11］ 童筱君，李辰璐，王国芬，等.NPEPPS基因在强直性脊柱炎发病机制中的功能基因组学分析［J］.温州医科大学学报，2021，51（3）：181-186，191.

［12］ ZHENG Y，CAI BB，REN CL，et al.Identification of immune related cells and crucial genes in the peripheral blood of ankylosing spondylitis by integrated bioinformatics analysis［J］.Peer J，2021，7（9）：e12125-e12145.

［13］ PARK MC，KIM HW，LEE SW，et al.Defective autophagy activity and its association with spinal damage in patients with ankylosing spondylitis［J］.Joint Bone Spine，2017，84（5）：583-587.

［14］ 周晨.強直性脊柱炎患者肠道菌群特征的宏基因组学研究;类风湿关节炎中CD4+ T淋巴细胞亚群TCRβ文库特征研究［D］.北京：北京协和医学院，2018.

［15］ KLASEN C，MEYER A，WITTEKIND PS，et al.Prostaglandin receptor EP4 expression by Th17 cells is associated with high disease activity in ankylosing spondy-

litis［J］.Arthritis Res Ther，2019，21（1）：159-171.

［16］ YU ZCH，HONG XP，ZHANG XL，et al.Global proteomic analyses reveals abnormal immune regulation in patients with new onset ankylosing spondylitis［J］.Front Immunol，2022，17（13）：838891-838903.

［17］ LEE JH，JUNG JH，KIM J，et al.Proteomic analysis of human synovial fluid reveals potential diagnostic biomarkers for ankylosing spondylitis［J］.Clin Proteomics，2020，17（1）：20-31.

［18］ LI T，HUANG Z，ZHENG B，et al.Serum disease-associated proteins of ankylosing spondylitis：results of a preliminary study by comparative proteomics［J］.Clin Exp Rheumatol，2010，28（2）：201-207.

［19］ LI Y，HUANG L，CAI Z，et al.A study of the immunoregulatory function of TLR3 and TLR4 on mesenchymal stem cells in ankylosing spondylitis［J］.Stem Cells Dev，2019，28（20）：1398-1412.

［20］ 羅凤婷，姜娜，王浩，等.强直性脊柱炎患者外周血单个核细胞的磷酸化蛋白质组学分析［J］.细胞与分子免疫学杂志，2020，36（5）：64-70.

［21］ HE Z，WANG M，LI H，et al.GC-MS-based fecal metabolomics reveals gender-attributed fecal signatures in ankylosing spondylitis［J］.Sci Rep，2019，9（1）：3872-3886.

［22］ WANG W，YANG GJ，ZHANG J，et al.Plasma，urine and ligament tissue metabolite profiling reveals potential biomarkers of ankylosing spondylitis using NMR-based metabolic profiles［J］.Arthritis Res Ther，2016，18（1）：244-257.

［23］ BERLINBERG AJ，REGNER EH，STAHLY A，et al.Multi-omics analysis of intestinal tissue in ankylosing spondylitis identifies alterations in the tryptophan metabolism pathway［J］.Front Immunol，2021，12（3）：587119-587130.

［24］ CHEN R，HAN S，DONG D，et al.Serum fatty acid profiles and potential biomarkers of ankylosing spondylitis determined by gas chromatography-mass spectrometry and multivariate statistical analysis［J］.Biomedical Chromatography，2015，29（4）：604-611.

［25］ GULERIA A，KUMAR D，CHAURASIA S，et al.NMR-based serum metabolomics revealed distinctive metabolic patterns in reactive arthritis compared with rheumatoid arthritis［J］.J Proteome Res，2018，18（1）：130-146.

［26］ GUPTA L，AGGARWAL A，RAWAT A，et al.NMR-based clinical metabolomics revealed distinctive serum metabolic profiles in patients with spondyloarthritis［J］.Magn Reson Chem，2021，59（2）：85-98.

［27］ ONMAZ DE，ISIK K，SIVRIKAYA A，et al.Determination of serum methylarginine levels by tandem mass spectrometric method in patients with ankylosing spondylitis［J］.Amino Acids，2021，53（9）：1329-1338.

［28］ JIANG M，CHEN T，FENG H，et al.Serum metabolic signatures of four types of human arthritis［J］.J Proteome Res，2013，12（8）：3769-3779.

［29］ ZHOU Y，ZHANG X，CHEN R，et al.Serum amino acid metabolic profiles of ankylosing spondylitis by targeted metabolomics analysis［J］.Clin Rheumatol，2020，39（8）：2325-2336.

［30］ DO?AN HO，?ENOL O，KARADA A，et al.Metabolomic profiling in ankylosing spondylitis using time-of-flight mass spectrometry［J］.Clin Nutr ESPEN，2022，27（50）：124-132.

［31］ GAO P，LU X，ZHANG FX，et al.Integrated GC-MS and LC-MS plasma metabonomics analysis of ankylosing spondylitis［J］.Analyst，2008，133（9）：1214-1220.

［32］ SHAO TJ，HE ZX，XIE ZJ，et al.Characterization of ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis using 1H NMR-based metabolomics of human fecal extracts［J］.Metabolomics，2016，12（2）：70-78.

［33］ AHMED S，DUBEY D，CHOWDHURY A，et al.Nuclear magnetic resonance-based metabolomics reveals similar metabolomics profiles in undifferentiated peripheral spondyloarthritis and reactive arthritis［J］.Int J Rheum Dis，2019，22（4）：725-733.

［34］ STAHLY A，REGNER E，JENSEN AC，et al.Metabolomics screening in axial spondyloarthritis：identifying potential biomarkers［J］.Arthritis Rheumatol，2019，71（10）：1078-1079.

［35］ LV L，JIANG H，YAN R，et al.The salivary microbiota，cytokines，and metabolome in patients with ankylosing spondylitis are altered and more proinflammatory than those in healthy controls［J］.mSystems，2021，6（3）：1-18.

［36］ ARMSTRONG AW，WU JL，JOHNSON MA，et al.Metabolomics in psoriatic disease：Pilot study reveals metabolite differences in psoriasis and psoriatic arthr-

itis［J］.F1000Res，2014，21（3）：248-256.

［37］ FISCHER R，TRUDGIAN DC，WRIGHT C，et al.Discovery of candidate serum proteomic and metabolomic biomarkers in ankylosing spondylitis［J］.Mol Cell Proteomics，2012，11（2）：111-130.

［38］ 盧冬雪，刘峰，严晶，等.基于系统生物学的中医证候研究进展［J］.中国中医药信息杂志，2020，27（6）：131-135.

［39］ LYU YH，XIE L，CHEN W.Application of metabonomics in study of traditional Chinese medicine syndrome：a review［J］.Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2022，47（2）：367-375.

［40］ QIN KM，WANG B，CHEN LW，et al.Perspective and application of metabonomics in modern study of traditional Chinese medicine［J］.Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2014，39（16）：3010-3017.

［41］ 孙志岭，徐骁，王玲，等.强直性脊柱炎湿热痹阻证血清差异蛋白组学研究［J］.南京中医药大学学报，2015，31（5）：412-415.

［42］ 殷婷婷，赵春杰，张英，等.风湿性疾病湿热证实质的脂质组学研究［J］.中华中医药杂志，2013，28（1）：210-213.

［43］ 王苗苗，王玲，王富强，等.强直性脊柱炎寒湿痹阻证血清蛋白质组学研究［J］.中国中医骨伤科杂志，2015，23（12）：9-11.

［44］ 梁伟东，彭剑虹，尹晓霞，等.基于代谢组学分析肾虚督寒型强直性脊柱炎代谢网络特点［J］.广州中医药大学学报，2021，38（6）：1124-1132.

［45］ 梁伟东，彭剑虹.运用1H-NMR技术研究补肾强督法对强直性脊柱炎代谢组学的分析［J］.世界科学技术：中医药现代化，2020，22（11）：3936-3944.

［46］ 李金政，霍凤蕾，李志超，等.基于生物信息学及分子对接技术探究羌活胜湿汤治疗强直性脊柱炎的作用机制［J］.西部中医药，2023，36（2）：72-79.

［47］ CHEN MJ，ZHAO LP，JIA W.Metabonomic study on the biochemical profiles of a hydrocortisone-induced animal model［J］.Proteome Res，2005，4（6）：2391-2396.

［48］ ALESSANDRO B，MARIA L，BOSISIO E，et al.Omic techniques in systems biology approaches to traditional Chinese medicine research：present and future［J］.

J Ethnopharmacol，2012，140（3）：535-544.

收稿日期：2023-03-07；修回日期：2023-04-29