食欲素调节心血管活动的研究进展

朱敏侠

西藏民族大学 高原低氧环境与生命健康实验室，陕西 咸阳 712082

食欲素(orexin,OX)参与调节多种功能活动,包括摄食、睡眠周期、代谢、应激、神经内分泌和心血管活动等[1-4]。早期研究发现中枢应用食欲素可以升高大鼠动脉血压,兴奋交感神经,在食欲素敲除小鼠,应激引起的心血管反应则减弱[5-6]。由此,食欲素对心血管活动的调节作用受到关注。

1 食欲素简介

食欲素有两个亚型,食欲素A(orexin A,OXA)与食欲素B(orexin B,OXB)。它们通过食欲素受体1(orexin receptor 1,OX1R)和食欲素受体2(orexin receptor 2,OX2R)起作用,OXA对OX1R的亲和力更强,OXA与OXB对OX2R的亲和力相近[1-3]。

食欲素神经元主要在下丘脑,特别是下丘脑外侧区(lateral hypothalamus,LH)、穹窿周围核(medial hypothalamic regions of perifornical,Pef)、下丘脑背内侧核(dorsomedial hypothalamus,DMH)[7-8]。尽管食欲素神经元分布相对集中,但食欲素神经纤维及其受体在大脑分布广泛,包括下丘脑室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus,PVN)、延髓头端腹外侧(rostral ventrolateral medulla,RVLM)、孤束核(nucleus of solitary tract,NTS)等。同时,食欲素神经元也接受来自大脑广泛区域的神经投射[5, 9]。除中枢神经系统外,食欲素及其受体在外周组织,如心脏、消化道、肾上腺、胰腺和睾丸中也有分布[10-12]。这些都为食欲素参与机体多方面功能活动奠定了结构基础。

2 食欲素对心血管中枢的作用

PVN是交感神经传出和心血管活动整合的中心区域[1, 13]。在SD大鼠PVN区注射OXA可使钙调蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)基因表达上调,从而激活其下游信号通路,使交感神经活动增强,血压升高[14-15]。盐敏感和肥胖相关的高血压模型大鼠也发现PVN区域食欲素系统活动增强,这两种类型的高血压与食欲素引起PVN区活动增强有关[15]。

DMH是应激反应中心血管调节的整合中心,接受大量食欲素神经投射[4-5]。DMH区注射OXA,引起动脉血压升高,心率加快,此效应在DMH区注射食欲素受体1拮抗剂后可减弱。DMH区注射OXB,也会产生类似OXA的作用,但升压效应较弱[5, 9, 16]。90%DMH区投射到RVLM的神经元是OXA敏感神经元,OXA的作用机制是减少K+电导、激活钠钙交换体,和/或增加非选择性阳离子电流,诱导DMH区食欲素敏感神经元去极化[17]。因此,食欲素作用于DMH区参与心血管活动的调节主要是通过OXA实现的。

RVLM区的压力敏感性神经元可投射至脊髓交感节前神经元并激活这些神经元,调节心血管活动稳态[5, 17]。OX1R在RVLM区有广泛分布,尤其是在外侧旁巨细胞核[18]。将食欲素注射于RVLM区后,可通过作用于食欲素受体,增强交感神经活动,引起明显的升压效应,阻断食欲素受体,可阻断食欲素引起的交感神经兴奋和血压升高[9, 19]。

NTS是整合循环呼吸功能的重要部位。微量注射OXA和OXB到NTS可以造成剂量依赖性的血压升高,心率加快,其作用与非选择性阳离子通道电导增加有关[20-21]。

除上述主要的心血管中枢外,微量注射OXA到中央杏仁核,可使动物心率加快,平均动脉压升高,小鼠在情绪应激时杏仁核食欲素神经元也呈激活状态[22-23]。还有报道,脊髓中间外侧柱交感节前神经元也接受食欲素神经系统的直接投射,可被食欲素直接兴奋[5]。

3 食欲素与其他递质系统的交互作用

3.1 儿茶酚胺类

食欲素神经元支配脑内许多神经递质系统,儿茶酚胺类阳性神经元轴突与食欲素神经元存在紧密连接。SD大鼠侧脑室注射OXA和OXB后,全身交感神经以及肾交感神经活动均增强,儿茶酚胺类递质释放增加,血压升高,心率加快,这些效应均具有剂量依赖性[1, 24],可见食欲素引起的心血管效应与儿茶酚胺类递质释放密切相关。

3.2 血管升压素

血管升压素(arginine vasopressin,AVP)由下丘脑视上核和室旁核神经元合成分泌,可作用于血管升压素受体(V1a receptor,V1aR)引起血管收缩,血压升高。侧脑室注射OXA后,下丘脑AVP基因表达增加,血压升高,AVP被认为是中枢OXA作用后引起升压效应的主要活性物质。WKY大鼠侧脑室注射OXA,再联合注射血管升压素受体阻断剂(V1aR antagonist,V1aRANT)却不能升高平均动脉压[25]。在自发性高血压大鼠(spontaneous hypertension rat,SHR),AVP释放增多,升压作用增强。SHR大鼠中枢V1aR阻断后,平均动脉压下降。给予SHR大鼠OXA可消除侧脑室注射V1aRANT后的降压效应[25]。上述研究结果均表明OXA的升压效应是通过上调AVP,激活V1aR介导的,这也是SHR大鼠血压升高的机制。

3.3 其他

有报道,阿片肽可减少食欲素的突触后效应,侧脑室注射强啡肽会造成血压明显下降,血管升压素分泌减少[25]。由此可见,阿片肽、强啡肽的降压作用应该是通过抑制食欲素突触后效应,继而减少血管升压素分泌引起的。

此外,还有报道食欲素可与胆碱能、组胺能、羟色胺能、肾素-血管紧张素系统等交互作用,共同调节心血管活动[9]。

4 食欲素在高血压发生发展中的作用

4.1 食欲素对SHR大鼠血压的调节作用

SHR大鼠和正常血压对照大鼠,出生后食欲素系统发育存在明显不同。出生后第7天,SHR大鼠和正常血压大鼠下丘脑食欲素神经元数量相近。在高血压发生之前,SHR大鼠出生后第15天以及第四周,均观察到SHR大鼠食欲素神经元有明显增加,且一直持续到第24周,增加的食欲素神经元集中分布在下丘脑Pef和DMH区[6]。高血压形成之后,与同周龄WKY大鼠比,SHR大鼠睡眠时期LH区食欲素表达水平也升高,同时收缩压升高[20]。在Pef区,WKY大鼠食欲素神经元随年龄增加逐渐减少,SHR大鼠则未见此变化[20]。研究结果为OXA介导原发性高血压形成提供了确切依据,但在SHR大鼠不同发育阶段,关于食欲素神经元数量的变化机制尚不清楚,仍需进一步探索。

正常血压大鼠与出血造成的低血压大鼠,中枢、外周注射OXA可以升高平均动脉血压,加快心率,而OXA不能引起SHR大鼠出现明显的平均动脉血压变化[9, 25]。食欲素受体阻断后可使成年SHR大鼠血压明显降低,而对青年SHR大鼠及正常血压大鼠的血压没有显著影响[5-6]。

以上研究结果表明,当机体处于不同血压情况时,食欲素的调节机制不同。食欲素是调节血压,维持血压正常的重要因素,更是引起高血压发生发展的关键因素。大鼠在血压升高后对外源性OXA不敏感,可能原因是由于体内释放的大量内源性OXA已使神经系统的激活最大化,即使给予外源性食欲素也不能使SHR大鼠食欲素神经元及其介导的神经通路再被过度激活。此外,在不同发育时期,食欲素参与自发性高血压的发病机制不同,除食欲素外,可能还有其他多个神经系统功能活动的参与。支持该推论的报道有SHR大鼠在出生后第12周,可见蓝斑去甲肾上腺素能神经元和中缝背核血清素能神经元数量增加,活性增强[6]。

4.2 食欲素对盐敏感高血压大鼠血压的调节作用

脱氧皮质酮醋酸酯盐(deoxycholic acetate,DOCA)-盐敏感高血压大鼠PVN区OX1R表达增加。OX1R敲除或阻断后,DOCA-盐敏感高血压大鼠的高血压发展明显减慢,PVN区AVP基因表达减少,同时血压下降,血浆AVP浓度也下降[1, 7]。结果提示,食欲素通过PVN区OX1R介导,引起AVP释放增加是诱发盐敏感模型高血压发生的重要机制。

4.3 食欲素对BPH/2J小鼠血压的调节作用

BPH/2J小鼠是一种交感神经过度活跃的高血压遗传模型。BPH/2J小鼠促食欲素前体基因表达是血压正常小鼠及高血压形成之前的两倍多,免疫组化标记显示BPH/2J小鼠的促食欲素神经元也比正常血压对照BPN/3J小鼠多29%,而且神经元集中在下丘脑LH区[26]。BPH/2J小鼠夜间活动多,在该时段血压也最高,使用OX1R与OX2R阻断剂后,可将BPH/2J小鼠血压降至与BPN/3J小鼠相当水平[13, 26],研究结果再次表明食欲素系统是造成交感神经过度活跃相关高血压的重要机制。

4.4 食欲素对肥胖相关Zucker大鼠血压的调节作用

肥胖与高血压关联较强,肥胖的Zucker大鼠OX1R在PVN表达上调,且交感神经放电活动增加。在PVN微量注射OXA会升高Zucker大鼠动脉血压,增强交感神经放电活动,持续下调PVN中OX1R表达则可降低脊髓投射至PVN的神经元活性,降低血压及减弱交感神经活动[27-28]。由此表明食欲素与肥胖相关的高血压发生关系密切。

5 问题与展望

食欲素对于正常血压的维持具有重要作用。在自发性高血压、应激性高血压、肥胖相关性高血压、盐敏感性高血压和交感神经过度活跃相关高血压模型中均可看到食欲素信号上调,拮抗食欲素受体可使高血压大鼠血压降低。这些研究均表明,食欲素信号上调在高血压的发生和发展中发挥着重要作用。尽管食欲素与高血压发病的相关性已明确,但就食欲素系统上调后通过何种下游信号机制影响高血压的发生发展仍需继续探索,此外,食欲素虽对正常血压维持具有重要作用,但食欲素究竟通过何种调节方式维持血压稳态也需进一步研究。

食欲素除参与血压调节外,也具有一定的心脑保护作用。有研究发现心肌细胞上有食欲素受体分布,OXB可通过作用于OX2R,减少心肌缺血模型小鼠心肌梗死面积,对心脏起到保护作用[11]。与此研究相一致的是临床上心衰患者心衰症状的严重程度与OX2R表达呈负相关[11]。通过侧脑室微量注射OXA干预,发现OXA可减少大鼠的脑梗死面积,对脑缺血/再灌注损伤具有保护作用[29]。课题组前期也开展了此类研究,结果发现SD大鼠侧脑室注射OXA后,皮层脑血流量增加,血流速度加快,推测OXA对脑缺血/再灌注损伤的保护作用可能是通过作用于其受体,影响缩血管物质及舒血管物质释放,从而对血管舒缩活动进行调节,最终增加脑血流量而产生的。期待今后食欲素能引起更多关注,同时也期待其能成为心脑血管疾病治疗的全新靶点,进而为药物研发提供新思路。