靶向治疗晚期结直肠癌的疾病控制率、局部有效率研究

郭鹏伟 赵红梅 王毅 郑波 崔海涛

结直肠癌是临床较常见的一种消化道恶性肿瘤,晚期结直肠癌患者由于错失最佳的治疗时机,临床治疗以放化疗为主[1]。卡培他滨、奥沙利铂是临床治疗结直肠癌常用的化疗药物,虽然可抑制肿瘤细胞生长、浸润,但整体疗效欠佳,且患者远期生存率较低,存在一定的局限性[2]。贝伐单抗可有效拮抗血管内皮生长因子(VEGF)受体,可促进肿瘤病灶萎缩,延长生存期,提高远期存活率[3,4]。近年来,临床发现表皮生长因子受体(EGFR)、可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)在结直肠癌发生、发展中发挥着重要作用,与癌细胞的浸润、转移等联系密切[5,6]。基于此,为探究靶向治疗晚期结直肠癌的疾病控制率(DCR)、局部有效率(ORR),本文通过便利抽样法回顾性研究我院2018年1月至2020年1月收治的100例晚期结直肠癌患者,结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过便利抽样法回顾性研究我院2018年1月至2020年1月收治的晚期结直肠癌患者100例,随机法分为对照组和观察组,每组50例。观察组:男30例,女20例;年龄52～77岁,平均年龄(65.12±3.04)岁,TNM分期:Ⅲa期39例,Ⅲb期11例;疾病类型:结肠癌25例,直肠癌25例;病灶直径2.6～5.1 cm,平均(3.92±0.54)cm;体重指数(BMI)23～30 kg/m2,平均(26.55±1.34)kg/m2。对照组:男31例,女19例;年龄54～75岁,平均年龄(65.19±3.01)岁,TNM分期:Ⅲa期36例,Ⅲb期14例;疾病类型:结肠癌29例,直肠癌21例;病灶直径2.9～5.0 cm,平均(3.89±0.51)cm;BMI 24～30 kg/m2,平均(26.59±1.31)kg/m2。2组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。医院伦理委员会已审批。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:①均满足《中国结直肠癌早诊早治专家共识》[7]中对“结直肠癌”诊断标准;②TNM分期≥Ⅲ期;③神志清楚,可配合医生完成本研究。④预计生存期>3个月;⑤Karnofsky(KPS)评分≥60分。

1.2.2 排除标准:①合并凝血机制障碍、消化道出血等疾病者;②合并全身严重感染性疾病者;③同期参与其他研究者;④合并内分泌、免疫系统疾病者;⑤肾、肝功能不健全者;⑥入组前存在手术等治疗史者;⑦合并狂躁症等精神系统疾病者。

1.3 方法 (1)对照组患者给予常规化疗:第1天,给予1 000 mg/m2卡培他滨(罗氏制药公司),口服;给予130 mg/m2奥沙利铂(江苏奥赛康药业,规格:5 mg/支),溶于150 ml 0.9%氯化钠溶液中,静脉滴注,14 d为1周期,共治疗6周期。(2)观察组在XELOX方案基础上给予贝伐单抗(齐鲁制药,规格:100 mg∶4 ml)靶向治疗:常规化疗方案同对照组,另给予5 mg/kg贝伐单抗,溶于150 ml 0.9%氯化钠溶液中,静脉滴注,14 d为1周期,共治疗6周期。

1.4 观察指标 (1)DCR、ORR评价标准:完全缓解(CR)标准:病灶彻底消失,且≥4周。部分缓解(PR)标准:病灶缩小≥50%,且≥4周。疾病稳定(SD)标准:病灶缩小25%～50%,未发现新生的肿瘤病灶。疾病进展(PD)标准:病灶增大或者缩小<25%,甚至出现新的肿瘤病灶。(CR+PR+SD)/50×100%=DCR。(CR+PR)/50×100%=ORR[8,9]。(2)血清EGFR、VEGF、sICAM-1:抽取受检者5 ml静脉血置于抗凝管中,离心10 min,1 500 r/min离心速率,8 cm离心半径,将上层清液分离后置于-72℃环境,ELISA法检测,试剂盒均由上海联迈生物工程有限公司提供,一切操作遵实验室、试剂要求。(3)毒副反应总发生率:统计肝功能损害、蛋白尿、消化道反应、白细胞减少、血细胞减少总发生率。(4) 1年生存率、2年生存率:随访2年,统计1年、2年生存率,期间无脱落病例。

2 结果

2.1 2组患者DCR、ORR比较 观察组DCR(88.00%)、ORR(74.00%)均高于对照组(64.00%、34.00%),差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者DCR、ORR比较 n=50,例(%)

2.2 2组患者血清EGFR、VEGF、sICAM-1比较 2组治疗前血清EGFR、VEGF、sICAM-1差异无统计学意义(P>0.05);观察组治疗后血清EGFR、VEGF、sICAM-1均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血清EGFR、VEGF、sICAM-1比较

2.3 2组患者治疗毒副反应总发生率比较 观察组毒副反应总发生率(10.00%)与对照组(14.00%)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗毒副反应总发生率比较 n=50,例(%)

2.4 2组1年生存率、2年生存率比较 观察组1年生存率(94.00%)、2年生存率(88.00%)均高于对照组(78.00%、64.00%)(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者1年生存率、2年生存率比较 n=50,例(%)

3 讨论

长期吸烟、家族遗传、低纤维饮食等均为诱发结直肠癌的危险因素[10]。结直肠癌在消化道恶性肿瘤中发病率仅次于胃癌、肺癌,结直肠癌早期诊断难度较大,大部分患者在病情确诊时,肿瘤病灶已经发生了血行、淋巴结转移,远期生存率较低,预后较差[11,12]。流行病学调查显示:在结肠癌患者中将近15%的患者发生了远处转移[13]。多数晚期结肠癌患者分化程度较低、临床分期较晚,已不适合手术治疗,因此综合保守治疗仍旧是晚期结直肠癌的主要治疗手段。临床有研究表明:单纯XELOX方案在结直肠癌治疗中ORR及远期生存率较低,整体疗效欠佳[14]。

本研究显示,观察组DCR(88.00%)、ORR(74.00%)、1年生存率(94.00%)、2年生存率(88.00%)均高于对照组(64.00%、34.00%、78.00%、64.00%)。分析如下:贝伐单抗是第一种VEGF-A靶向抑制剂,与VEGF亲和力较好,贝伐单抗拮抗VEGF的宏观表现是:减少肿瘤血容量、灌注以及循环内皮细胞数量,降低间质液体压力、微血管密度[15]。贝伐单抗靶向治疗通过促进血管内皮细胞分离,将血管生长以及肿瘤生长所需要的氧气、血液、营养供给等阻断,从而达到阻碍新生血管生成、限制肿瘤生长、防止癌细胞转移、浸润的目的[16,17]。通过贝伐单抗靶向治疗的患者,远期生存率较高,究其原因,可能与贝伐单抗靶向治疗可促进肿瘤细胞萎缩有关。

随着免疫学以及分子生物学的发展,有学者提出将EGFR等生物标志物用于结直肠癌病情诊断、疗效评估中[18]。EGFR主要存在于细胞膜上,血清EGFR水平增高,会加快癌细胞侵袭、浸润速度,降低体内DNA修复能力[19]。血清EGFR过度表达是患者生存期缩短、预后较差的标志之一[20]。VEGF在肝癌、胃癌等恶性肿瘤中均呈高表达,正常情况下VEGF与血管生成抑制因子之间是一种动态平衡的状态,血清VEGF水平通过旁分泌、自身分泌诱发肿瘤、促进肿瘤生长,血清VEGF水平与疾病进展程度呈正相关性[21]。sICAM-1可促进滑膜部位白细胞聚集,诱发级联炎性反应,促进肿瘤新生血管生成[22]。本研究显示,治疗后血清EGFR、VEGF、sICAM-1观察组均低于对照组(P<0.05)。分析如下:贝伐单抗靶向治疗通过改变血管通透性,降低血管密度,增强肿瘤病灶对于化疗药物的敏感性,增加癌细胞对于化疗药物的摄取量,加快癌细胞血管退化的速度,进而抑制血清EGFR、VEGF、sICAM-1释放[23]。本研究显示,毒副反应总发生率观察组(10.00%)与对照组(14.00%)比较(P>0.05)。贝伐单抗与细胞化疗药物相比,最大的优势就在于毒副作用较轻,治疗期间仅有部分患者会出现蛋白尿等不良反应,安全性相对较高,并且贝伐单抗靶向治疗合用其他化疗药物,也不会增加毒副反应,即便是出现了毒副反应,也多为轻度或中度,通过减少药物剂量或停药后即可缓解、控制。

综上所述,晚期结直肠癌患者采纳贝伐单抗靶向治疗,可有效提高疾病控制率,下调血清VEGF等指标水平,提高远期生存期,并且治疗期间患者发生的毒副反应较少,安全性相对较高,值得借鉴、参考。