血清D-二聚体、MCP-1及Hcy预测重度子痫前期患者自发性流产的临床价值

韦红丹 黄江佼

子痫前期是一种妊娠期特有疾病,其特点为发病急、进展快且极易造成不良结局等特点,主要表现为尿蛋白和血压升高,其对于患者的心肺功能和胎儿发育均有较为消极的影响[1]。作为重度子痫前期患者的常见不良结局,自发性流产除了会使胎儿无法存活外,还可能使母体阴道大量出血,造成生命危险[2]。因此寻找预测患者自发性流产的标志物有重要意义。临床上认为D-二聚体(D-Dimer,D-D)是一种产妇凝血功能的标志物,其对于胎盘供血有调控作用[3]。同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)在血栓形成等过程中均有参与,与妊娠期高血压的发生发展有紧密联系[4]。单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)是一种典型的炎性因子,其级联反应会降低母体对胎儿的免疫耐受[5]。但是目前关于血清D-D、MCP-1和Hcy表达水平对于重度子痫前期患者发生自发性流产的关系仍不明确。本研究主要探讨重度子痫前期患者血清D-D、MCP-1和Hcy表达预测自发性流产的价值,报告如下。

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1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年9月至2022年8月于我院治疗的重度子痫前期患者94例,根据是否发生自发性流产分为观察组(n=26)和对照组(n=68)。(1)纳入标准:①符合《妊娠期高血压疾病诊治指南》中子痫前期诊断标准[6]且确诊为重症患者;②单胎妊娠;③子痫前期发病前胎心无异常;④未合并恶性肿瘤;⑤自愿参与本研究。(2)排除标准:①兼有其他妊娠期疾病;②存在习惯性流产;③合并自身免疫性疾病;④长期服用激素;⑤临床资料不完整。本研究经医院医学伦理委员会同意。

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1.2 方法 根据《自然流产诊治中国专家共识(2020年版)》[7]统计入组患者的自发性流产情况,并将28周内发生自发性流产患者纳入观察组,其余患者纳入对照组,收集临床资料:年龄、孕前体重指数(body mass index,BMI)、子痫前期发病孕周、分娩史、流产史、血压。采受检者清晨空腹静脉血5 ml,行1 500 r/min 离心,离心时间为20 min,取上层血清于-80℃条件下保存。采用DS-580i全自动血细胞分析仪(深圳理邦实验生物电子有限公司)检测换血红蛋白和血小板水平,采用CA7000全自动凝血分析仪(日本 Sysmex公司)检测白蛋白、血肌酐、纤维蛋白原和D-D水平,采用酶联免疫吸附法检测MCP-1和Hcy水平,试剂盒分别购自上海鼎晶生物医药科技股份有限公司和武汉赛维尔生物科技有限公司,具体操作步骤严格按照说明书进行。

妊娠期高血压是妊娠期特有疾病之一,其对产妇和胎儿都有严重不良影响。重度子痫前期是妊娠期高血压疾病之一,其发病与胎盘血氧缺乏有密切相关性,会加重母体血管痉挛,对其靶器官造成损伤,进而使胎儿发育受到影响,甚至造成胎儿死亡[8]。由于该疾病具有病理生理变化早于疾病发生的特点,因此对其进行早期诊断有重要价值。本研究94例患者中,有26例患者发生自发性流产,发生率达到27.66%,说明自发性流产在重度子痫前期患者中的发生风险较高。对其进行多因素分析发现,流产史、血清D-D、MCP-1和Hcy高表达是重度子痫前期患者自发性流产的危险因素,纤维蛋白原高表达平是保护因素。

2 结果

流产会严重损伤患者子宫内膜和输卵管,使子宫内膜感染风险上升,进而损伤生殖器官[9]。同时,流产还会扩张宫颈,使子宫和宫颈口损伤加重,引发多种并发症,导致再妊娠时胎儿发育受到影响,严重时可能诱发自发性流产[10]。有研究显示,有流产史的孕妇产生不良妊娠结局的风险更高,且其相较于无流产史的患者,更易发生再流产[11]。因此,对于重度子痫前期患者,需要将患者是否存在流产史纳入影响因素,并给予患者相应的干预措施,以保障胎儿正常发育。纤维蛋白原在凝血和纤溶过程中均有参与[12]。正常妊娠女性血清中纤维蛋白原水平会明显上升,能够在胎盘剥离时及时进行止血凝血。在子痫前期患者出现自发性流产时,许多组织物会进入血液,使凝血机制启动,消耗纤维蛋白原,使其在血液中的水平下降[13]。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 2组患者血清D-D、MCP-1以及Hcy水平比较 观察组患者血清中D-D、MCP-1以及Hcy表达均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者子宫肌组织中MAPK及血液中D-D的表达

2.4 ROC曲线分析 ROC曲线分析显示,重度子痫前期患者的血清D-D、MCP-1、Hcy表达预测发生自发性流产的截断值分别为469.74、267.84、20.86;诊断的AUC值分别为0.710、0.834、0.769;联合诊断的AUC值为0.929;联合诊断的敏感性和特异性分别为84.6%和97.1%。见表4,图1。

表3 多因素Logistic回归分析

2.3 重度子痫前期患者发生自发性流产的多因素Logistic回归分析 以流产史、纤维蛋白原、D-D、MCP-1、Hcy作为自变量,以重度子痫前期患者发生自发性流产为因变量,多因素Logistic回归分析结果显示,流产史、血清D-D、MCP-1和Hcy高表达是重度子痫前期患者发生自发性流产的危险因素,纤维蛋白原高表达是保护因素。见表3。

图1 重度子痫前期患者血清D-D、MCP-1、Hcy水平预测自发性流产ROC曲线图

表4 重度子痫前期患者血清D-D、MCP-1、Hcy表达水平对自发性流产的预测价值

3 讨论

与癌组织NF-κB阴性表达患者比较，癌组织NF-κB阳性表达患者中T2、T3、N2和N3患者比例均升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。与癌组织HMGB1阴性表达患者比较，癌组织HMGB1阳性表达患者中T2、T3、N2和N3患者比例亦均升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.1 2组患者一般资料比较 2组患者年龄、孕前BMI、子痫前期发病孕周、分娩史、收缩压、舒张压、血红蛋白、血小板、白蛋白、血肌酐之间均无明显差异(P>0.05),但观察组患者的流产史高于对照组,纤维蛋白原水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

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有研究表明,重度子痫前期患者血液中有大量滋养细胞碎片,会启动凝血机制,导致血液处于高凝状态,对胎盘供血有影响[14]。D-D是纤溶酶降解产物,其为血液高凝状态的标志分子。D-D过表达会使凝血因子被大量激活,血管凝血功能增强,使血栓风险上升,且其过表达还会使血管痉挛程度更为严重,改变母体血流动力学,影响胎儿正常发育,提升了自发性流产的可能[15]。MCP-1是趋化因子CC亚族成员之一,其能促进单核-吞噬细胞作用,同时该因子还能通过结合受体使机体大量释放炎性因子[16]。有研究显示,MCP -1水平失衡对于子痫前期的发生发展有重要促进作用,激活MCP-1会聚集血管壁中的单核-吞噬细胞,形成炎性反应[17]。当氧化应激过度激活,MCP-1表达增加,炎性因子调控失衡,可通过级联反应作用于母体,会使母体对胎儿的免疫耐受下降,导致自发性流产的发生。Hey在血管内皮损伤和血栓形成过程中均有参与,其与妊娠期高血压的发展有密切相关性[18]。当Hey过表达时,血管壁弹性纤维会加速溶解,内源性一氧化氮的合成速率下降,降低血管弹性,影响血管舒张功能,进而使子宫动脉血流受到相应的影响,造成胎儿发育不良,最终使自发性流产风险增加[19]。此外,Hey过表达还会影响脂质正常代谢,脂质因无法及时代谢而堆积于血管中,会损伤血管内皮,加重子痫前期病情。

本研究中,观察组患者血清中D-D、MCP-1以及Hcy表达均高于对照组,提示D-D、MCP-1以及Hcy在自发性流产患者血清中表达更高,可作为影响因素对其进行控制,以降低自发性流产发生率。ROC曲线分析发现,重度子痫前期患者血清D-D、MCP-1、Hcy表达预测发生自发性流产的AUC为0.710、0.834、0.769;联合诊断的AUC为0.929,三者联合预测敏感性和特异性均高于单独预测效能。

综上所述,重度子痫前期患者发生自发性流产的危险因素有流产史、血清D-D、MCP-1和Hcy高表达,保护因素为纤维蛋白原高表达。血清D-D、MCP-1和Hcy表达水平对于重度子痫前期患者发生自发性流产有较高的预测价值,且联合预测效能更高。