2型糖尿病患者发生下肢动脉粥样硬化的影响因素

卢亚男 刘丽俊 刘晓燕 高宇 韩桂艳 李丽慧

近年来,糖尿病患者因为年龄较大、炎性因子和高凝状态、高血糖和潜在的并发症(高血压、心血管疾病、动脉粥样硬化等因素)病死率显著增加[1]。下肢动脉粥样硬化症(flower extremity atherosclerotic disease,LEAD)是糖尿病危及生命的并发症之一。LEAD及随之而来的血管闭塞、坏疽及下肢截肢严重影响患者的生活质量,增加经济负担[2,3]。然而LEAD起病隐匿,40%的患者无症状,间歇性跛行是下肢外周动脉粥样硬化性疾病的标志,但只有约10%的外周动脉粥样硬化患者出现间歇性跛行[2]。因此,早期识别和干预以延缓LEAD的进展,可以有效降低上述严重后果的风险。在糖尿病患者中,长期暴露于高血糖是发生大血管并发症的重要危险因素。糖化血红蛋白(HbA1c)已被广泛用作血糖控制的标志物。然而,最近发现HbA1c在血糖控制的整体评估方面是不够的[4]。HbA1c反映了糖化的血清总白蛋白的百分比,由于糖基化的速度更快,白蛋白的周转速度比血红蛋白快,糖化白蛋白(GA)更能反映短期(2～3周)的血糖控制。有专家提出GA可作为HbA1c的补充或替代检测,特别是有肾脏合并症、贫血或血红蛋白疾病患者[5]。同时研究发现GA/HbA1c 的半衰期为9 d,反映的是比GA 更短的血糖控制[6]。血糖波动可能增加氧化应激反应和加重血管内皮功能紊乱,GA/HbA1c 比值能反映血糖变异性和血糖波动水平[6],进一步研究发现GA /HbA1c 比值与2型糖尿病(T2DM)视网膜病变密切相关[7],但GA/HbA1c 比值和GA是否与 T2DM肢动脉粥样硬化疾病相关的研究笔者所见较少。本研究探讨T2DM患者GA/HbA1c比值和GA水平与 LEAD 风险之间的关联。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2022年3月在我院住院的T2DM患者566例作为研究对象,其中男296例,女270例;年龄40～78岁,平均年龄(55.12±1.20)岁;平均病程(9.32±1.45)年。本研究经医院医学伦理委员会批准,患者均签署知情同意书。根据是否合并LEAD分为T2DM未合并LEAD组(T2DM组)288例,T2DM合并LEAD组(T2DM+LEAD组)278例。2组患者的年龄、吸烟史比例、糖尿病病程、收缩压、总胆固醇、肾小球滤过率、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化白蛋白(GA)、糖化白蛋白/糖化血红蛋白(GA/HbA1c)比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者性别比、BMI、舒张压、HbA1c、空腹C肽、餐后2 h C肽、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者一般资料比较 M(P25,P75)

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:T2DM入选者均符合世界卫生组织1999 年颁布的T2DM诊断标准:①有多饮、多尿以及不明原因的体重下降症状,空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。②无典型症状,仅空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L,应再重复测量1次,如仍达以上值者,可以确诊为糖尿病;或者口服葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11．1 mmol/L的患者,可以确诊为糖尿病,患者有上述2项中的任意一项即可诊断为T2DM。

1.2.2 排除标准:患严重急慢性感染、严重肝肾疾病、心功能不全、恶性肿瘤、长期卧床、重度阿尔茨海默症等。

1.3 方法

1.3.1 指标测定:收集患者一般资料,包括年龄、性别、吸烟史、病程,测量血压、身高、体重,计算体重指数(BMI)。同时空腹8 h后取静脉血4 ml,离心机分离出血清,检测血脂、肾功能、空腹血糖及餐后2 h血糖采用日立全自动生化仪酶法,离子交换高能液体色谱法(日立TOSOH公司的 HLC-723G7全自动HbA1c仪)测定HbA1c。检测空腹及餐后2 h C肽水平罗氏全自动免疫分析仪电化学发光法。

1.3.2 踝肱指数(ABI)检查:患者取仰卧位,采用北京永安吉信科技有限公司生产的ES-100V3多普勒血流探测仪,检查前患者排尿,平卧体位,四肢伸直,通过测量胫后动脉或足背动脉的收缩压与双侧肱动脉收缩压的最高值之比,取左右两侧ABI的低值。所有ABI检查由同一专业技术人员检查获得。ABI<0.9,可诊断下肢动脉粥样硬化疾病。

1.3.3 双下肢动脉彩超:包括双侧股动脉、股深动脉、腘动脉、股浅动脉、胫前动脉、胫后动脉和腓动脉。动脉内膜中层厚度(IMT) 测量为内膜腔和中膜外膜之间的距离。下肢动脉粥样硬化斑块被定义为侵入动脉管腔≥0.5 mm或超过周围IMT值50%或IMT≥1.5 mm的局灶性病变。患者在上述任何下肢动脉节段出现动脉粥样硬化斑块或者狭窄,甚至闭塞可诊断下肢动脉粥样硬化疾病[8]。

1.4 统计学分析 应用SPSS 23.0统计软件,非正态分布计量资料采用中位数及四分位数间距[M(P25,P75)]表示,组间比较采用秩和检验,计数资料比较采用χ2检验,相关性采用Spearman相关性分析;多因素回归分析采用非条件Logistic回归分析,所有检验均为双侧,P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 GA和GA/HbA1c比值与各指标之间相关性 GA/HbA1c比值与GA、病程和年龄呈正相关(r=0.547、0.255、0.344,P=0.000)。与HbA1c呈负相关(r=-0.228,P=0.000)。GA和空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c之间存在正相关(r= 0.302、0.572、0.611,P=0.000)。见表2。

表2 糖化白蛋白和GA/HbA1c比值与各指标之间相关性

2.2 Logistic回归分析 把年龄、吸烟史、糖尿病病程、收缩压、总胆固醇、肾小球滤过率、空腹血糖、餐后2 h血糖、GA、GA/HbA1c作为自变量,T2DM患者是否合并LEAD为应变量进行分析,发现高龄、有吸烟史、病程、总胆固醇、餐后2 h血糖、GA、GA/HbA1c比值是T2DM合并下肢动脉粥样硬化症的危险因素。见表3。

表3 T2DM下肢动脉粥样硬化症影响因素Logistic回归分析

3 讨论

LEAD定义为外周血管中脂肪沉积(即动脉粥样硬化)导致下肢动脉进行性变窄,据报道是外周动脉疾病(peripheral arterial disease,PAD)的主要表现[9]。外周动脉疾病最显著的危险因素是高血脂、高血压、糖尿病、慢性肾病和吸烟,存在≥3个的因素会使外周动脉疾病的风险增加10倍。糖尿病是公认的LEAD重要危险因素,因为糖尿病患者的 LEAD 预后比非糖尿病患者更差[10,11]。有研究显示,T2DM患者的 LEAD 发病率是普通人群的 2～4 倍[12],并且LEAD的患病率也随着糖尿病病程的增加而增加。与非糖尿病患者相比,下肢截肢的风险高4 ～5 倍[13],同时LEAD与心脑血管事件之间的联系密切[14,15],血糖控制不佳可能在糖尿病患者大血管并发症中起重要作用。本研究发现T2DM合并下肢动脉粥样硬化疾病组患者具有更高年龄,更长病程,有63.59%患者均有吸烟史,有更高收缩压及高胆固醇;血糖指标方面空腹血糖及餐后血糖均高于单纯糖尿病组,进一步分析发现年龄、吸烟史、病程、总胆固醇、餐后2 h血糖均是T2DM合并下肢动脉粥样硬化性疾病的危险因素。

最新流行病学统计结果显示,我国下肢动脉粥样硬化性疾病患病人数可能高达4 530万[16],因此2020年中国2型糖尿病防治指南[17]建议对有糖尿病外周动脉粥样硬化疾病病史患者进行静息ABI检测。在老年糖尿病患者中,当ABI<0.90提示可能存在下肢缺血。但ABI 是糖尿病成人患者下肢动脉粥样硬化性疾病的一种不太准确的测量方法。因为钙化性动脉粥样硬化疾病可因内侧钙化导致 ABI 异常升高或正常,从而降低对 LEAD 的敏感性。ABI 检测 LEAD的敏感性仅为 53%[18]。多普勒超声检查下肢动脉粥样硬化狭窄或闭塞性病变是LEAD诊断的重要辅助方法,一旦出现斑块不可逆转。下肢动脉CT血管造影(CTA)诊断下肢动脉硬化性疾病的金标准,但因多数因患者高龄、合并肾功能异常、价格等影响,最终患者完善上述检查不多。

HbA1c 是评估血糖控制的公认标志物。在UKPDS 试验中,HbA1c 每降低 1% 与下肢动脉粥样硬化血管事件引起的截肢或死亡风险降低43% 相关[19]。然而就血糖控制的整体评估而言,HbA1c 不足,即具有相似 HbA1c 的患者可能具有完全不同的血糖曲线。ADVANCE 试验的结果表明,强化和标准血糖控制组的下肢动脉粥样硬化性疾病引起下肢溃疡、截肢、甚至死亡的发生率相当[20]。因此除 HbA1c 之外与血糖控制相关的其他因素可能与LEAD 有关。尽管 T2DM 相关的动脉粥样硬化和血管钙化进展的机制尚不完全清楚,目前公认的因素有持续高血糖、血糖波动、氧化应激等。但暴露于波动的葡萄糖比持续的高葡萄糖更有害,并能诱导代谢记忆,这可以部分解释为什么具有较大血糖变异性的患者可能比具有持续高血糖的患者更可能发生糖尿病并发症,即使他们具有相同的 HbA1c 值。其他可能原因包括氧化应激、一氧化氮生物利用度降低、自由基、炎性细胞因子的产生、矿物质代谢的改变以及骨祖细胞的释放导致炎症、纤维化和血栓形成过程等[21]。

GA本身与糖尿病患者的动脉粥样硬化密切相关,甚至在没有糖尿病或 HbA1c水平正常的受试者中[22],表明GA在预测糖尿病大血管并发症方面具有潜在优势。GA与HbA1c相比的优势GA不受血红蛋白的影响,在贫血、血红蛋白病、透析和妊娠的情况下更能准确反映血糖控制情况[23]。当血糖在较短的时间内交替恶化和改善时,GA可以在较短的时间内(2～3周)反映血糖控制情况,HbA1c 通常保持不变,而GA反映了这种血糖波动,表明 GA 的多次测量与 HbA1c 相当,具有更多关于长期血糖波动的信息。Jun等[24]对 498 例2 型糖尿病患者进行了>2年的随访,发现 GA 的变异性与心脏自主神经病变显着相关。Shen等[25]对436例2型糖尿病患者(男258例,女178例)进行前瞻性队列研究,旨在评估HbA1c和GA与LEAD的风险,随访4年左右,发现 GA是T2DM合并LEAD危险因素,可能预测T2DM患者发生LEAD风险最佳生物标志物。Hicks等[26]研究发现,GA与成人糖尿病患者发生下肢动脉粥样硬化性疾病之间存在强烈关联,GA可作为成人糖尿病患者高血糖的生物标志物,并再次强调高血糖在下肢动脉粥样硬化性疾病发展中的关键作用。

GA/HbA1c比值因为反映血糖时间更短,与血糖波动密切相关,血糖波动情况与动脉粥样硬化形成有关。有研究已证实该比值是T2DM合并糖尿病视网膜病变的危险因素[7]。Wang等[27]入组 206例T2DM 患者,研究各种血糖相关变量与 T2DM 合并糖尿病肾病之间的关联,结果表明 GA 和 GA/HbA1c 是患者T2DM肾病发生独立危险因素,T2DM患者 GA/HbA1c在预测糖尿病肾病发生方面更可靠。本研究证明GA、GA/HbA1c比值在T2DM合并LEAD组均高于T2DM组,相关性分析显示GA与空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c呈正相关,相对空腹血糖,相关性分析提示与餐后2 h血糖相关指数更高。回归分析显示GA、GA/HbA1c比值是T2DM合并LEAD的危险因素,共同参与动脉硬化发生。

综上所述,早期发现和风险因素管理是糖尿病患者发生LEAD关键,本研究发现GA和GA/HbA1c比值是T2DM患者发生LEAD的独立危险因素,与LEAD发生密切相关。在糖尿病并发症的综合管理过程中,它可以作为常规血糖指标(如平均血糖和 HbA1c)的补充测量。

我们研究有一定局限性:(1)由于目前的研究是一项横断面研究,GA与 LEAD 之间的因果关系尚不清楚;(2)本研究的参与者是中国T2DM住院患者,这是一项单中心研究,样本量相对较小,是否可以推广到所有糖尿病患者甚至心血管疾病患者,还有待进一步研究。LEAD在全球范围内呈地方性进展,伴有LEAD发病危险因素,如合并糖尿病、心脑血管病变、血脂异常、高血压、吸烟患者应该每年至少评估血管情况,做到早期干预,纠正不良生活方式,可以预防LEAD的发生和延缓病情进展。