基于网络药理学和分子对接探讨宣肺润燥解毒方治疗新冠肺炎的作用机制

姜雨微　郭百静　党文军

【摘要】 目的 运用网络药理学和分子对接技术，探究宣肺润燥解毒方治疗新冠肺炎的分子机制。方法 利用中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）、TCMID数据库筛选宣肺润燥解毒方活性成分，利用有关数据库筛选新冠肺炎相关靶点。以Cytoscape软件构建“药物-化合物-靶点”网络，并用分子对接验证有效成分与靶点亲和力。结果 筛选出宣肺润燥解毒方有效成分3019个，潜在靶点525个。分子对接结果显示活性成分槲皮素、木犀草素、汉黄芩素与关键靶点ATK1、TNF、TP53具有良好亲和力。结论 本研究初步明确宣肺润燥解毒方通过多成分-多靶点-多通路治疗新冠肺炎的作用机制，为深入研究宣肺润燥解毒方治疗新冠肺炎的作用机制提供了前期参考。

【关键词】 宣肺润燥解毒方；新冠肺炎；网络药理学；分子对接

中图分类号：R211 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.07.002

Exploration on the mechanism of Xuanfei Runzao Jiedu Recipe in the treatment of COVID-19 based on network pharmacology and molecular docking

JIANG Yuwei1， 2， GUO Baijing1， DANG Wenjun3

（1. Rehabilitation College of Jiamusi University， Jiamusi 154007， Heilongjiang， China; 2. Postdoctoral Research Station of Prevention and Treatment Center for Cerebral Palsy in Children of Heilongjiang Province， Jiamusi 154007， Heilongjiang， China; 3. Jiamusi College of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Jiamusi 154007， Heilongjiang， China）

【Abstract】 Objective To explore the molecular mechanism of Xuanfei Runzao Jiedu Recipe in the treatment of COVID-19 by network pharmacology and molecular docking technology.

Methods The active ingredients of Xuanfei Runzao Jiedu Recipe were screened by Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform （TCMSP）， and COVID-19 related targets were screened by relevant databases. Cytoscape software was used to construct a "drug-compact-target" network， and molecular docking was used to verify the affinity between active ingredients and targets.

Results 3019 active components and 525 potential targets of Xuanfei Runzao Jiedu Recipe were screened. Molecular docking results showed that active ingredients quercetin， luteolin and wogonin had good affinity with key targets （ATK1， TNF and TP53）.

Conclusion This study preliminarily clarifies the mechanism of action of Xuanfei Runzao Jiedu Recipe in the treatment of COVID-19 through the characteristics of multi component-multi target-multi pathway， so as to provide a preliminary reference for the in-depth study of Xuanfei Runzao Jiedu Recipe and the mechanism of action of COVID-19.

【Key words】 Xuanfei Runzao Jiedu Recipe; COVID-19; network pharmacology; molecular docking

世界衛生组织于2020年将COVID-19的疫情列为引起国际关注的突发公共卫生事件，之后宣布COVID-19疫情为大流行［1-2］。2022年3月31日，在世界卫生组织官方网站上发布了“世界卫生组织关于中医药抗击新冠肺炎专家评估会”报告，报告肯定了中医药抗击新冠肺炎疫情的贡献。同时指出中药能有效治疗新冠肺炎，降低轻型-普通型病例转为重症的概率，缩短病毒清除时间及改善轻型和普通型新冠肺炎患者的临床预后。

中西医结合对于新冠肺炎的诊疗发挥了重要作用，中医药方剂可以显著改善症状，并且缩短病程［3］。国家卫生健康委员会与国家中医药管理局，从第三版诊疗方案中开始纳入中医治疗方案，在医学观察期、临床治疗期、恢复期制订了中医药方剂［4］。第九版诊疗方案中，临床治疗期的普通型在原分型基础上，增加疫毒夹燥证。主要表现为：恶寒，发热，肌肉酸痛，流涕，干咳，咽痛，咽痒，口干、咽干，便秘，舌淡、少津，苔薄白或干，脉浮紧。推荐处方为宣肺润燥解毒方。

根据中医理论分析，COVID-19属于中医药理论的“瘟疫”“疫病”，病机主要是“湿、毒、淤、闭”。宣肺润燥解毒方全方由麻黄6 g、杏仁10 g、柴胡12 g、沙参15 g、麦冬15 g、玄参15 g、白芷10 g、羌活15 g、升麻8 g、桑叶15 g、黄芩10 g、桑白皮15 g、生石膏20 g共13味药材组成，全方发挥宣肺、润燥、解毒功效，体现出中医辨证论治的优势［5］。

在网络药理学的研究之中，同一疾病的不同阶段是由不同的基因调控，同种基因可以调控不同疾病，这与中医的“同病异治”“异病同治”理论不谋而合，本研究拟通过网络药理学方法和分子对接技术，针对宣肺润燥解毒方的主要活性成分进行筛选、COVID-19的相关靶点进行预测探索药物与机体的相互作用关系，揭示潜在的作用机制，为COVID-19的临床诊疗及深入研究提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 宣肺润燥解毒方的活性成分及靶点

宣肺润燥解毒方药材：麻黄（麻黄科植物木贼麻黄Ephedra equisetina Bge.的草质茎）、杏仁（蔷薇科植物山杏Prunus armemaca L.var. ansuMaxim.的成熟种子）、柴胡（伞形科植物狭叶柴胡Bupleurum scorzonerifolium Willd.的根）、沙参［桔梗科植物轮叶沙参Adenophora tetraphylla（Thunb.）Fisch.的干燥根］、麦冬［百合科植物麦冬Ophiopogon japonicus （Thunb.） ker-Gawl.的块根］、玄参（玄参科植物玄参ScrophuLaria ningpoensis Hemsl.的干燥根）、白芷［伞形科植物杭白芷Angelica dahurica（Fisch. ex Hoffm）Benth. et Hook.f.var. Formosana（Boiss.） Shan et Yuan的根］、羌活（伞形科植物羌活Notopterygium incisum Ting ex H.T.Chang的干燥根茎和根）、升麻（毛茛科植物大三叶升麻Cimicifuga foetida L.的根茎）、桑叶（桑科植物桑Morus alba L.的叶）、黄芩（唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的根）、桑白皮（桑科植物桑Morus alba L.的干燥根皮）、生石膏（硫酸盐类矿物硬石膏族石膏Gypsum的矿石）。利用中药系统药理学分析平台（TCMSP）检索宣肺润燥解毒方的药材麻黄、杏仁、柴胡、沙参、玄参、白芷、羌活、升麻、桑叶、黄芩、桑白皮的主要成分及靶点，从TCMID数据库查询麦冬主要成分及靶点。考虑到中药中并非所有成分都可以被人体吸收，参考现有文献及平台推荐，在检索结果中设置限定条件口服生物利用度（OB）≥30%和类药性（DL）≥0.18为筛选阈值，得到符合筛选条件的化学成分信息，作为候选活性成分。通过蛋白质数据库Uniprot将筛选宣肺润燥解毒方候选靶点转化为基因名称，删除物种来源不符合人的靶点。

1.2 COVID-19相关疾病靶点的收集

以“Novel Coronavirus Pneumonia”為关键词检索相关靶标基因。在Gencards数据库收集疾病相关靶点。

1.3 网络模型的构建与分析

使用Cytoscape（版本3.7.2）构建宣肺润燥解毒方治疗COVID-19的“中药-活性成分-靶点”网络。将药物与疾病取得交集的基因从药物的数据中选取对应的数据，将数据导入Cytoscape软件，得到“药物-有效成分-靶点”网络图。

1.4 核心靶点相互作用网络构建与分析

将共同靶点的数据输入STRING数据库获取靶标蛋白互作网络关系，并选取minimum required interaction score>0.4，网络图中靶蛋白以节点呈现。利用Cytoscape 3.7.2软件，将PPI数据导入，构建PPI网络。

1.5 GO与KEGG通路富集分析

对药物靶点基因进行GO和KEGG Pathway富集分析，以P<0.05为筛选标准，筛选出显著富集的生物学注释，并将结果绘制成气泡图进行可视化。

1.6 关键靶点与活性成分的分子对接

为预测宣肺润燥解毒方活性成分与靶点间结合亲和力，从TCMSP数据库中下载有效成分的结构式，并通过AutoDockTools软件转化格式后作为配体。从PDB数据库下载蛋白受体，再通过PyMOL软件删除水分子和小分子配体，通过vina软件进行分子对接，利用PyMOL软件对结果进行可视化。

2 结果

2.1 宣肺润燥解毒方活性成分及作用靶点

检索筛选宣肺润燥解毒方主要组成药物的有效成分及靶点，共获得相关有效成分2155个，靶点17 354个，去除重复成分后，根据阈值OB≥30%和DL≥0.18，筛选出有效成分3019个。将活性成分相应靶点的名称通过Uniprot数据库转换为基因名称，剔除重复及非人类靶点后，共获得525个潜在靶点。

2.2 宣肺润燥解毒方治疗COVID-19的潜在靶点

检索GeneCards数据库，设置数据标准为Relevance score≥15，得到与COVID-19相关的靶点4585个。与“2.1”中靶点取交集后，最终获得宣肺润燥解毒方治疗COVID-19的潜在靶点共164个，见图1。

2.3 构建“药物-有效成分-靶点”网络图

使用Cytoscape 3.7.2 软件绘制宣肺润燥解毒方治疗COVID-19的“药物-有效成分-靶点 ”网络图，清晰直观地展现出宣肺润燥解毒方的化学成分、作用靶点以及与COVID-19相关靶点之间的互作关系，见图2。网络由275个节点和572条边组成。图中的边表示各节点之间互作关系，边的数量与化合物和靶点之间的作用关系成正比。从图2中可以看出一种化学成分与COVID-19不同靶点存在多重关系，COVID-19同一靶点与不同化学成分之间均可存在关系。该图反映出宣肺润燥解毒方多成分、多靶点治疗COVID-19的作用机制。结果显示，每个活性成分平均与2.08个靶点相互作用，度值大于5的活性成分有28个，其中槲皮素（quercetin）与63个靶点关联，木犀草素（luteolin）与29个靶点关联，鸟嘌呤核苷（guanosine）与25个靶点关联，β-谷甾醇（kaempferol）与21个靶点关联，尿嘧啶核苷（uridine）与20个靶点关联，豆甾醇（stigmasterol）与18个靶点关联，汉黄芩素（wogonin）与16个靶点关联，柚皮素（naringenin）与16个靶点关联，β-胡萝卜素（beta-carotene）与13个靶点关联，黄芩苷（baicalein）与12个靶点关联，花生四烯酸（arachidonic acid）与12个靶点关联，金合欢素（acacetin）与10个靶点关联。

2.4 PPI网络图

将宣肺润燥解毒方作用靶点与COVID-19作用靶点的交集基因（164个）数据导入STRING数据库获取靶标蛋白互作网络关系，见图3。此网络包含163个节点（1个靶蛋白未参与互作），2132条边。平均Degree为26.16，平均Betweenness为0.71×10-2，平均Closeness为0.4.81，Degree、Betweenness、Closeness同时在平均值之上的靶点有32个。在图3中用圆形来表示蛋白质靶点并用连线来表示蛋白之间的相互作用。利用Cytoscape 3.7.2软件，将PPI数据导入，构建PPI网络，见图4。利用R软件，将PPI数据导入，得知核心基因的连接节点数，图5为前30个核心基因的柱状图。其中关键靶点包括：ALB（清蛋白，degree=97）、AKT1（RAC-α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，degree=95）、TP53（细胞肿瘤抗原p53，degree=93）、TNF（肿瘤坏死因子，degree=92）、IL-6（白介素-6，degree=90）、IL-1β（degree=80）、VEGFA（血管内皮生长因子A，degree=79）、CASP3（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3，degree=77）、JUN（转录激活因子AP-1，degree=73）。

2.5 GO分子功能富集结果

对宣肺润燥解毒方的组方活性成分-潜在靶点网络中的163个靶点进行GO生物功能富集分析，共有2685条GO数据条目（P<0.05）。生物学过程富集分析（BP）条目数最多，共有2451个，根据通路上富集到靶点数目分析，主要集中于对营养水平的反应（response to nutrient levels）、氧化应激的反应（response to oxidative stress）、对脂多糖的反应（response to lipopolysaccharide）、细菌分子过程的反应（response to molecule of bacterial origin）。细胞组成富集分析（CC）相关条目有86个，主要由细胞膜筏（membrane raft）、细胞膜微区（membrane microdomain）、膜区域（membrane region）。分子功能富集分析（MF）相关条目有148个，主要有辅酶绑定（coenzyme binding）、受体配体活动（receptor ligand activity）、细胞因子活性（cytokine activity）、细胞因子受体结合（cytokine receptor binding）。将每一类按照显著性进行排序，把排在前10的富集条目通过柱状图和气泡图的形式进行展示，见图6。

2.6 KEGG分子功能富集结果

对宣肺润燥解毒方的组方活性成分-潜在靶点网络中的163个靶点进行KEGG分子功能富集分析，共得到162条代谢通路（P<0.05），把排在前20的富集条目通过柱状图和气泡图的形式进行展示，见图7。宣肺润燥解毒方治疗COVID-19主要涉及脂质和动脉粥样硬化（lipid and atherosclerosis）、流体剪切应力和动脉粥样硬化（fluid shear stress and atherosclerosis）、人巨细胞病毒感染（human cyctomegalovirus infection）、酒精性肝病（alcoholic liver disease）、甲型流感（influenza A）、卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒感染（Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infection）。

2.7 分子对接结果

筛选出主要3个度值较大的活性成分槲皮素、木犀草素、汉黄芩素与ATK1、TNF、TP53关键靶点相互结合，其结合能均小于-5 kcal/mol，提示有效活性成分与关键靶点的结合活性较好，筛选的结果可靠。见表1和图8。

3 讨论

3.1 宣肺润燥解毒方活性成分分析

本研究通过网络药理学方法，发现宣肺润燥解毒方有效成分有3019个、潜在靶点525个与COVID-19相关，初步筛选出12种核心成分，槲皮素、木犀草素、鸟嘌呤核苷、β-谷甾醇、尿嘧啶核苷、豆甾醇、汉黄芩素、柚皮素、β-胡萝卜素、黄芩苷、花生四烯酸、金合欢素。槲皮素为柴胡、麻黄、桑白皮、桑叶的主要成分，可以阻断MAPK信号通路，抑制炎症细胞因子释放，降低机体的炎症反应，具有抗炎、清除自由基、抗病毒、改善肺纤维化的作用［6］。木犀草素为麻黄的主要成分，可以减少活性氧和活性氮的生成，影响花生四烯酸的代谢和炎性信号通路，进而抑制炎性介质表达［7］。鸟嘌呤核苷为麦冬的主要成分，可依赖G蛋白偶联受体介导的细胞内信号转导通路，起到保护神经的作用，可作为抗病毒药物，具有免疫调节的功效。β-谷甾醇与豆甾醇都属于植物甾醇类的活性成分。β-谷甾醇为柴胡、麻黄、桑白皮、桑叶的主要成分，具有抗炎、抗氧化、免疫调节作用，对于急性肺损伤的小鼠可以降低炎性细胞因子的过度表达［8］。豆甾醇为白芷、柴胡、黄芩、麻黄、桑叶、升麻、杏仁的主要成分，具有较强的生理活性和表面活性，可以增强巨噬细胞能力，具有抗炎、抗癌、退热的作用［9-10］。尿嘧啶核苷是麦冬的主要成分，其可以通过激活线粒体ATP依赖钾通道，发挥对于肺纤维化、缺氧诱导的肺损伤［11］的保护作用。亦可以通过抑制MAPK和NF-κB通路发挥抗炎作用，减缓肺部炎症［12］。汉黄芩素与黄芩苷是黄芩的主要活性成分，均具有解热、抗炎、免疫调节的作用［13］。汉黄芩素可以显著抑制STAT3的激活和VEGF的表达，特别是通过抑制TNF-α、IL-1β、IL-6的表达，减轻肺部炎症损伤［14］。黄芩苷通过影响细胞脂质的合成，降低体外柯萨奇病毒的浓度，发挥抗A型流感病毒的功效［15］。柚皮素为麻黄的主要成分，可以通过抑制炎症反应、提高抗氧化等途径，改善小鼠的急性肺损伤情况［16］。亦可以降低TNF-α、TGF-β的水平，抑制炎症反应，有效缓解肺部损伤。β-胡萝卜素为桑叶的主要成分，可以通过抗氧化功能增强机体的免疫力，改善支气管哮喘患者的呼吸功能，发挥抗炎的功效。花生四烯酸為桑叶的主要成分，可抑制多种炎性因子的产生，与炎症的产生及缓解均有密切联系［17］。金合欢素为黄芩的主要成分，具有抗过氧化、抗炎和抗疟原虫活性以及抗癌活性，可强烈抑制促炎细胞因子的表达［18］。

3.2 关键靶点分析

宣肺润燥解毒方活性成分作用于多个靶点，通过PPI网络分析，经过筛选后关键靶点为ALB、AKT1、TP53、TNF、IL-6、IL-1β、VEGFA、CASP3、JUN。ALB是血浆含量最高的蛋白质，具有为人体提供营养、维持血浆胶体渗透压等作用［19］。营养不良与重症新冠肺炎患者的预后有密切关系［20］，重症新冠肺炎合并营养不良的患者住院时间长，呼吸衰竭发生率以及病死率更高［21］。监测ALB水平可以预测慢阻肺合并呼吸衰竭患者的院内病死率与出院后的再入院率［22］。AKT是PI3K下游的一种蛋白，在哺乳动物细胞中，AKT1广泛分布于肺组织中，可以通过上调巨噬细胞中促纤维化细胞因子IL-13的产生来调节肺纤维化［23］。动物实验表明，PI3K/AKT通路与气道重塑存在明显的相关性［24］。TP53通过调控DNA修复基因的转录通路，可以调控细胞周期的蛋白合成，通过抑制磷酸化的AKT1进而调控GSK3β的表达，诱导细胞凋亡，发挥抗炎、抗病毒、增强免疫力等功效［25］。TNF是由单核细胞和巨噬细胞产生的炎症细胞因子，参与炎症反应［26］。TNF通过促进血管内皮细胞在感染部位的表达，刺激白细胞介素和趋化因子，诱导白细胞、中性粒细胞在炎症部位大量聚集，促进了TNF对于炎症部位细菌的清除，发挥抗炎功效［27］。IL-6和IL-1β是与炎症反应相关的靶点，是与炎性反应最密切的因子，IL-6与IL-6受体结合并且诱导炎性应答机制，在急性、慢性炎性中均产生［28］。IL-6可以调控与炎症疾病相关的Th17细胞分化［29］，研究表明IL-6指标越高，肺功能越差［30］。IL-6还可以诱导免疫细胞分泌VEGFA，VEGFA发挥提高血管通透性的作用，促使炎性细胞渗出。VEGFA是内皮细胞的有丝分裂原，是气道血管生长的主要调节因子，通过促进血管内皮细胞的生长和移位增强血管的通透性。CASP3是细胞凋亡的核心蛋白，caspase-3是caspase-9的下游效应体，caspase-3可能与其他底物相互作用，并可能通过HER2信号通路调节细胞凋亡。JUN参与蛋白激酶的信号转导级联反应，参与细胞凋亡，在急性炎症损伤中具有调节作用［31］。

3.3 活性成分与关键靶点作用的分析

本研究通过基因KEGG功能富集分析显示，宣肺润燥解毒方治疗新冠肺炎涉及多个生物学过程，主要集中在脂质和动脉粥样硬化、流体剪切应力和动脉粥样硬化、人类巨细胞病毒感染通路。GO分子功能富集结果显示通路靶点包括对营养水平的反应、氧化应激的反应、对脂多糖的反应、细菌分子过程的反应。宣肺润燥解毒方防治新冠肺炎的可能机制与TNF信号通路、IL-17信号通路、Toll样受体信号通路、C-type lectin receptor信号通路有关。相关研究表明，流感后肺炎患者中可以检测到诸多炎症因子的高表达，如肿瘤坏死因子、白细胞介素等。TNF信号通路和Toll样受体信号通路均是与炎症密切相关的信号通路，TNF信号通路可以抑制病毒复制产生的IL-1、IL-6细胞。据报道，新冠肺炎重症患者的炎症细胞因子（IL-1β、TNF-α）显著增加，导致机体自身免疫系统被攻击，引起患者死亡［32］。IL-17信号通路的上调可以增加肺损伤，同理IL-17抑制剂可以减轻肺部炎症损伤。C-type lectin receptor信号通路可以诱导趋化因子、炎性细胞因子诱发免疫性反应。趋化因子信号通路还可以通过激活下游的PI3-AKT信号通路对机体的免疫反应进行调节［33］。槲皮素的抗炎作用可能源于AKT的失活，可能通过许多下游途径影响AKT，而不仅仅是通过直接结合［34］。槲皮素可以促进小鼠的淋巴细胞增殖，同时又可抑制T、B细胞增殖，抑制T细胞分泌TNF-α、IL-6和IL-1β［35-36］。木犀草素可以通过NF-κB通路，抑制外周血液中炎症细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平，缓解幼鼠的急性肺损伤，减少炎症因子的释放［37］。呼吸道上皮细胞感染会激活NF-κB信号通路，促进炎症因子TNF-α、IL-6的分泌增高，而木犀草素可以显著降低炎症因子水平，缓解细菌对于肺部的损伤［38］。动物实验表明，汉黄芩素可以减轻肺部炎性细胞浸润，降低TNF-α、IL-1β、IL-6细胞因子水平。本研究结果与上述文献报道一致，分子对接结果也验证了活性成分（槲皮素、木犀草素、汉黄芩素）与关键靶点具有较强的结合活性。表明宣肺润燥解毒方可以通过槲皮素、木犀草素、汉黄芩素等活性成分，作用于AKT1、TNF、TP53等相关靶点。

总之，本研究运用网络药理学的方法对宣肺润燥解毒方治疗COVID-19的作用机制进行了分析，但是研究存在一定的局限性，如宣肺润燥解毒方中的石膏，是无机化合物为主要成分的中药，由于TCMSP数据库未收纳无机化合物的靶点，故本研究未纳入石膏的成分靶点［39］。网络药理学的研究以现代科技预测药物的治疗靶点，有效筛选了药物的成分，为更多的药物研发、安全性评价、中药质量控制等研究提供了更大的发展前景。本研究篩选出关键靶点及信号通路，为宣肺润燥解毒方、COVID-19的分子生物学验证研究提供了前期基础。

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（收稿日期：2022-10-02 修回日期：2023-01-28）

（编辑：梁明佩）

基金项目：国家级大学生创新训练项目（202010222048）；黑龙江省青年科技人才托举工程项目（2022QNTJ016）

第一作者简介：姜雨微，女，主管护师，医学博士，研究方向：孤独症谱系障碍相关症状。E-mail：15704601990@163.com

通信作者：党文军。E-mail：304532709@qq.com

［本文引用格式］姜雨微，郭百静，党文军.基于网络药理学和分子对接探讨宣肺润燥解毒方治疗新冠肺炎的作用机制［J］.右江医学，2023，51（7）：582-590.