中国老年脑卒中患者认知障碍患病率和影响因素的Meta 分析

蹇秋枫，徐荣华，姚倩，周媛媛

2021 年第七次全国人口普查公报中显示，2020 年底我国60周岁及以上人口占总人口的18.70%（2.64亿）；65 周岁及以上人口占我国总人口的13.50%（1.9 亿）［1］。全国除西藏外其余省市自治区均已步入老龄化社会，其中12 个省市自治区65 岁及以上老年人口比例超过14%的超老龄化标准线，我国已进入全面老龄化社会［1］。脑卒中是血液灌注受阻而引起的脑部损伤，约70%的脑卒中是由大脑主要动脉闭塞引起［2］，或是由脑部血管突然破裂引起，可分为缺血性脑卒中（脑梗死）和出血性脑卒中［3］。全球疾病负担研究（global burden of disease study，GBD）数据显示，脑卒中是我国成人致死、致残的首位病因，具有高发病率、高致残率、高死亡率、高复发率、高经济负担5 大特点［4］。2019 年40 岁以上脑卒中高危人群筛查和干预项目覆盖全国31 个省份的451 个筛查干预结果显示，我国脑卒中人群60 岁以上占50.81%，其中60～69 岁人群占28.69%，占比最高［4］。脑卒中后认知障碍特指脑卒中后发生的认知功能下降，定义为“在脑卒中这一临床事件后6 个月内出现达到认知障碍诊断标准的一系列综合征，强调了脑卒中与认知障碍之间潜在的因果关系以及两者之间临床管理的相关性”［5］。认知障碍是脑卒中患者长期残疾和生活质量下降的重要原因，约一半的患者在脑卒中后的第1 年发生认知障碍［6］。因此，本研究旨在运用Meta 分析对我国老年脑卒中患者认知障碍患病率和影响因素进行探讨，以期为临床上有效干预和预防老年脑卒中患者认知障碍的发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数 据 库（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science 数据库。检索时间为建库至2023-02-12。检索方式采用主题词与自由词相结合。中文检索词为脑卒中、颅内栓塞和血栓形成、颅内出血、认知功能障碍、影响因素、影响因素。英文检索词为stroke*、Cerebrovascular Accident*、Cognitive Dysfunction*、Cognitive defect*、Risk Factor*、Influencing Factor*。具体检索式见表1。

表1 中、英文数据库检索策略Table 1 Search strategies of Chinese and English databases

1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型为队列研究、病例对照研究和横断面研究；（2）研究对象为中国人群，年龄≥60 岁，且符合脑卒中诊断标准；（3）结局指标为认知障碍的发生；（4）中、英文文献。排除标准：（1）研究对象存在脑卒中之外影响认知障碍的疾病（如：癫痫、脑白质疏松症等）；（2）综述类文献；（3）不能提供有效数据的文献；（4）无法获得全文的文献。

1.3 文献筛选与质量评价 2 名研究人员采用三步法独立筛选文献，浏览文献题目、摘要后初步筛出需要纳入的文章，进行文章通篇阅读后进行资料提取，通过Excel 表进行归纳，如遇分歧讨论决定。提取内容包括：作者、年份、研究地点等。采用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表（NOS）［7］对队列和病例对照研究纳入文献质量进行评分，1～3 分为低质量文献，4～6 分为中等质量文献，7～9 分为较高质量文献。采用美国卫生保健质量和研究机构（AHRQ）的横断面研究质量评价标准［8］对横断面研究进行评分，0～3 分为低质量文献，4～7 分为中等质量文献，8～11 分为高质量文献。达成共识后最终纳入研究，若意见不统一交由第三方判断后决定是否纳入。

1.4 统计学方法 运用Stata 14.0 软件进行Meta 分析。影响因素采用比值比（OR）及95%可信区间（95%CI）合并效应量。采用I2检验评估异质性大小，若P>0.1，I2<50%，无异质性，采用固定效应模型；若P<0.1，I2≥50%，异质性较大，使用随机效应模型，且进行敏感性分析，或进行亚组分析。纳入≥10 个文献的影响因素分析发表偏倚。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索及结果 共纳入文献46 篇。数据库初检出相关文献12 291 篇，剔除重复发表的文献4 376 篇，经阅读题目和摘要后，全文阅读复筛469 篇，最终纳入46 篇文献［9-54］。见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 纳入文献基本特征及质量评估结果 纳入46 篇文献，总样本量8 236 例，包括认知障碍患者3 281 例。提取年龄、吸烟、饮酒等27 项影响因素，见表2。

表2 纳入研究基本特征及质量评估结果Table 2 Basic characteristics and quality assessment results of included studies

2.3 认知障碍患病率的Meta 分析

2.3.1 总患病率 对纳入文献的43 篇横断面研究进行患病率的Meta 分析，I2=97.1%，P<0.001，遂采用随机效应模型进行合并，结果显示，中国老年脑卒中患者认知障碍患病率为42.4%〔95%CI（36.6%，48.3%）〕，见图2。

图2 中国老年脑卒中患者认知障碍患病率Meta 分析森林图Figure 2 Forest plots for Meta-analysis of the prevalence of cognitive impairment in elderly stroke patients in China

2.3.2 亚组分析 将纳入的研究按研究地点和诊断标准进行亚组分析。按研究地点进行分组：北方和南方老年脑卒中患者患病率为45.1%〔95%CI（31.9%，58.4%）〕、41.0%〔95%CI（35.9%，46.0%）〕；按评估工具进行分组：评估工具为简易精神状态量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、MMSE+MoCA 的老年脑卒中患者患病率为43.4%〔95%CI（36.9%，49.8%）〕、50.5%〔95%CI（43.6%，57.4%）〕、47.9%〔95%CI（43.8%，52.1%）〕，见表3。

表3 患病率亚组分析结果Table 3 Results of subgroup analysis of prevalence

2.3.3 Meta 回归分析和敏感性分析 对纳入文献≥10篇［9-54］的患病率进行Meta 回归分析。以发表年份、研究对象、研究地点和评估工具为协变量进行Meta 回归分析，未发现异质性来源。对I2>50%和纳入文献>2 篇的合并结果采用逐个剔除单个研究进行敏感性分析，结果均显示研究结果较稳定。Meta 回归分析和敏感性分析图见附件A（附件请扫描文章首页二维码查看）。

2.3.4 发表偏倚分析 Egger's 检验对纳入文献数量≥10 篇进行发表偏倚检验，P<0.05 提示存在发表偏倚。采用剪补法对存在发表偏倚的结果评估缺失研究的具体数目，评估发表偏倚对结果的影响程度。剪补前后P值<0.05，合并结果均稳定，见表4。Egger's 检验图和剪补法漏斗图见附件A（附件请扫描文章首页二维码查看）。

表4 发表偏倚分析结果Table 4 Analysis results of publication bias

2.4 认知障碍影响因素的Meta 分析

2.4.1 影响因素 对纳入文献的46 篇研究进行影响因素的Meta 分析。Meta 分析结果显示，女性（OR=4.167）、高血压（OR=2.824）、收缩压（OR=1.572）、糖尿病（OR=3.344）、高脂血症（OR=2.228）、颈动脉斑块（OR=2.544）、梗死灶位置（额叶、颞叶）（额叶：OR=1.615，颞叶：OR=1.739）、多发性脑梗死（OR=2.583）、脑萎缩（OR=2.943）、Hcy（OR=2.209）、高同型半胱氨酸血症（OR=3.043）、hs-CRP（OR=4.331）、NIHSS评分（OR=1.977）等13 项为我国老年脑卒中患者认知障碍的影响因素（P<0.05，表5）。

表5 影响因素的Meta 分析结果Table 5 Results of Meta-analysis of influencing factors

2.4.2 Meta 回归分析和敏感性分析 对纳入文献≥10篇［13-17，19，22-27，29-36，39，41-42，44-46，48-53］的影响因素进行Meta 回归分析。以发表年份、研究对象、研究地点和评估工具为协变量进行Meta 回归分析。除糖尿病外，其余影响因素未发现异质性来源。对I2>50%的合并结果进行敏感性分析，逐个剔除单个研究后合并效应量进行验证。除CRP 中分别剔除张志坚等［12］（P=0.205）和倪华夫等［49］（P=0.229）研究，结果不稳定。其余Meta 结果均显示研究结果较稳定。影响因素为糖尿病时，通过Meta 回归分析发现，研究对象为老年脑梗 死 患 者〔Coef.=1.969，SE=0.722，P=0.013，95%CI（0.458，3.480）〕和评估工具为MoCA〔Coef.=1.212，SE=0.504，P=0.027，95%CI（0.155，2.270）〕为 异 质性来源（P<0.05）。糖尿病为影响因素的合并结果中，可能是由于纳入21 篇研究中，黄晓芸等［42］研究对象为首发脑卒中，其余20 篇研究对象为脑梗死；16 篇研究评估工具为MoCA，3 篇研究评估工具为MMSE，2 篇研究评估工具为MMSE+MoCA。通过逐一剔除法进行敏感性分析显示，糖尿病为中国老年脑卒中患者认知障碍影响因素的结果稳定。Meta 回归分析和敏感性分析图见附件A（附件请扫描文章首页二维码查看）。

2.4.3 发表偏倚分析 应用Egger's 检验对纳入文献数量≥10 篇进行发表偏倚检验，P<0.05 提示存在发表偏倚。采用剪补法对存在发表偏倚的结果评估发表偏倚对结果的影响程度。年龄（岁）OR 值剪补前<1，剪补后>1，提示发表偏倚对结果影响较大，结果不稳定，见表6。Egger's 检验图和剪补法漏斗图见见附件A（附件请扫描文章首页二维码查看）。

表6 发表偏倚分析结果Table 6 Analysis results of publication bias

2.4.4 描述性分析 对纳入46 篇影响因素研究中无法进行合并效应量Meta分析的研究结果进行描述性分析。杨小兰等［47］研究显示，肠杆菌〔OR=1.777，95%CI（1.064，2.966）〕、肠球菌〔OR=1.689，95%CI（1.088，2.624）〕是老年急性脑梗死患者发生认知功能障碍的影响因素（P<0.05）；双歧杆菌〔OR=0.213，95%CI（0.085，0.532）〕、乳酸杆菌〔OR=0.242，95%CI（0.097，0.603）〕、消化球菌〔OR=0.409，95%CI（0.203，0.826）〕是发生认知功能障碍的保护因素（P<0.05）。王景等［54］研究显示，血清闭锁蛋白〔OR=2.721，95%CI（1.100，6.730）〕、闭锁小带蛋白（ZO）-1〔OR=2.824，95%CI（1.162，6.862）是老年急性脑梗死患者发生认知功能障碍的影响因素（P<0.05）。郝朝伟等［43］研究显示，侧支循环建立分级〔OR=4.809，95%CI（0.319，72.558）〕 和 侧 支 循环建立数量〔OR=1.243，95%CI（0.005，283.568）〕是老年急性脑梗死患者发生认知功能障碍的影响因素（P<0.05）。

3 讨论

3.1 患病率 我国老年脑卒中患者认知障碍患病率合并值为42.4%〔95%CI（36.6%，48.3%）〕，处于较高水平，高于英国（22%）［63］。本研究发现：（1）我国北方的认知障碍患病率高于南方。这可能与南北方间不同的生活习惯、经济发展和人群接收健康信息水平有关。（2）采用MoCA 所得认知障碍患病率高于MMSE。一项Meta 分析显示，在老年人轻度认知障碍筛查中MoCA优于MMSE［64］。对于临床筛查老年脑卒中患者认知障碍更推荐MoCA。患病率纳入文章中，研究对象包括老年轻型脑梗死、首发脑梗死、急性脑梗死和腔隙性脑梗死患者。老年轻型脑梗死患病率高达76.9%［48］，可能是因为轻型脑梗死症状轻，患者无明显症状，部分患者仅表现为注意力不集中、记忆力下降等轻度精神功能缺损，且致残风险低，预后较好，患者及家属重视程度不高，未及时进行治疗，最终发展为认知障碍。老年首发脑梗死、急性脑梗死和腔隙性脑梗死患病率高达60.4%［41］、56.8%［40］和54.7%［23］。首发脑梗死患者和急性脑梗死患者起病较急，其他症状较重，且首次就诊时治疗依从性较差，临床中容易忽视认知障碍早期症状，最终发展为认知障碍［65］。以上患者的患病率均高于老年脑卒中患者认知障碍患病率合并值。医务人员应更加关注以上患者认知障碍的早期征象，并及时干预，阻止进一步发展。

3.2 影响因素 女性、高血压、收缩压、糖尿病、高脂血症、颈动脉斑块、梗死灶位置（额叶、颞叶）、多发性脑梗死、脑萎缩、Hcy、高同型半胱氨酸血症、hs-CRP、NIHSS 评分是我国老年脑卒中患者认知障碍的影响因素。60 岁以上的女性患者大部分处于绝经期，卵巢合成和分泌的雌激素减少。雌激素中雌二醇水平下降通过基底前脑的胆碱能系统、多巴胺系统和线粒体生物能量系统的相互作用，使认知能力下降［66］。老年高血压和高收缩压患者存在血管自主调节能力下降的情况，影响脑组织供血、供氧，增加脑室周围和皮质下的白质病变风险，脑代谢能力下降，更易引发认知障碍［67］。糖尿病可引起多巴胺功能障碍，使行为和运动调节功能受损，导致认知障碍［68］。高脂血症通过引起动脉粥样硬化，导致血管狭窄、影响脑灌注，且促进神经元纤维缠结、淀粉样蛋白在脑组织的形成［69］。非稳定性斑块容易脱落，堵塞脑部血管，引起脑部缺血、缺氧，导致脑组织损害，从而引发认知功能损害。额叶皮质具有执行功能，前额叶外侧皮质是执行功能的中枢，额叶脑损害尤其是左背侧额叶损害的患者，其组织能力明显受损，处理和解决问题能力下降，难以组织和执行计划［70］。颞叶受损特别是海马部位受损，更易出现明显的记忆力（延迟回忆）、定向力、抽象能力和计算力的损害［70］。有研究显示，通过2 950 例脑卒中患者的数据（数据覆盖大脑损伤各部位），分析得出左侧额颞叶梗死与脑卒中后认知障碍的发生、发展密切相关［6］。大面积脑梗死和脑萎缩的患者脑血管系统损伤较大，脑细胞损伤数目较多，引起患者脑部中枢神经损伤。Hcy 通过兴奋毒性、氧化应激、损伤血管、抑制甲基化等机制，导致神经元功能受损。hs-CRP 为非特异性的炎性蛋白，是炎症反应的敏感标志物，血清hs-CRP 水平的升高可导致颅内皮功能失调和额叶皮质下环路血管完整性破坏，抑制新生血管形成，增加脑血管损害程度。NIHSS 评分是神经系统损伤的重要评价指标，其分值越高表示患者的脑神经损害越严重，其认知功能就越差。

综上，本研究显示中国老年脑卒中患者认知障碍患病率为42.4%。女性、高血压、收缩压、糖尿病、高脂血症、颈动脉斑块、梗死灶位置（额叶、颞叶）、多发性脑梗死、脑萎缩、Hcy、高同型半胱氨酸血症、hs-CRP、NIHSS 评分为我国老年脑卒中患者认知障碍的影响因素。患病率研究中，因纳入研究对象包含较广，无法在亚组分析时按研究对象进行分析，未来可针对某一研究对象分别进行患病率细化分析和比较。影响因素研究中年龄（岁）存在发表偏倚，CRP 敏感性分析显示合并结果不稳定。受教育年限<6 年、体育锻炼、衰弱、骨质疏松、LDL-C、梗死灶位置（枕叶、左侧大脑半球）、大面积脑梗死、NIHSS 评分>10 分和脑卒中患者健康行为量表（HBS-SP）≤55 分合并纳入研究数量≤2 篇，合并结果不稳定，需纳入更多研究进行验证。纳入影响因素分析的大部分研究类型为横断面研究，缺乏具有前瞻性的研究，论证强度欠佳。因此，尚待多中心、大样本、高质量的队列研究对我国老年脑卒中患者认知障碍的影响因素进行讨论。

作者贡献：蹇秋枫负责文章的构思与设计、文章检索、数据提取、整理和统计学分析、论文的撰写；徐荣华监督管理、提供论文基金支持；姚倩负责论文的修订、文章质量的控制及审校、对文章整体负责，监督管理；周媛媛负责文章检索、数据提取、整理。

本文无利益冲突。