妊娠晚期女性非稳态负荷对不良妊娠结局的影响研究

王明欢，李玉红*，俞敏，王友刚，俞巧稚，杨方方，袁德慧，张柳

母婴健康为国民健康的重中之重，不良妊娠结局是危害母婴健康的一个重要原因。不良妊娠结局主要指在妊娠过程中发生的危害母体和胎儿健康的一系列妊娠合并症及异常出生结局，如早产、低出生体质量、巨大儿、子痫前期、出生缺陷等［1］。不良妊娠结局不仅会增加孕产妇和新生儿的死亡率，还会导致儿童神经发育问题（如低智商和脑瘫）［2］、增加子代成年期肥胖和糖尿病的发生风险［3］。我国分娩基数庞大，国家卫生健康委员会数据显示2021 年我国全年住院分娩活产数达1 051.5万［4］。不良妊娠结局的发生降低了出生人口质量、阻碍了优生优育的发展，给家庭和社会造成了巨大的经济负担。影响不良妊娠结局的因素众多，慢性社会心理压力已确定为其危险因素［5］。非稳态负荷（AL）是衡量慢性生理应激的指标，反映了在慢性应激下人体生理系统累积磨损的情况［6］。目前国外有关AL 与不良妊娠结局的研究较少，且研究结果存在较大差异［7］，而国内相关研究尚少。妊娠晚期AL 水平代表了孕妇整个妊娠期累积的慢性应激水平，因此本研究通过分析妊娠晚期女性AL 水平是否为不良妊娠结局的危险因素，为加强妊娠风险评估、减少不良妊娠结局的发生提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用前瞻性研究设计，便利抽样选取2021 年11 月—2022 年11 月在中国人民解放军联勤保障部队第901 医院、六安市金安区妇幼保健院产科门诊建档的妊娠晚期女性作为研究对象。研究对象纳入标准：（1）自然受孕，单胎；（2）妊娠30～34 周；（3）思维清晰，表达正常；（4）知情同意。排除标准：（1）既往有严重精神心理疾病；（2）妊娠前患有心脏病、高血压、糖尿病、肝炎等基础疾病。剔除标准：（1）问卷填写不完整；（2）无法随访妊娠结局。本研究已通过安徽医科大学伦理委员会审查（伦理审批号：s20210076）。

1.2 研究方法

1.2.1 基线调查

1.2.1.1 问卷调查法 （1）一般资料：包括年龄、职业、文化程度、家庭人均年收入、新冠疫苗接种史、妊娠期期吸烟饮酒情况（曾经吸过烟即为吸烟，饮酒量>15 g/d 即为饮酒）；（2）产科资料：产次、自然流产史、妇产科手术史（包括剖宫产史、腹腔镜手术史和宫腔镜手术史）；妊娠早期保胎史、妊娠期贫血、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、阴道炎；（3）妊娠晚期抑郁：采用爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）评估妊娠晚期女性抑郁状况。EPDS 包括3 个维度、10 个条目，分数越高表示抑郁程度越重［8］。本研究采用文献推荐的9 分作为临界值［9］，≥9 分为有妊娠晚期抑郁。所有调查员调查前接受统一严格的培训，问卷调查在获得研究对象知情同意和了解问卷填写注意事项后进行，结束调查时及时检查问卷的完整性及关键信息。

1.2.1.2 体格检查 （1）身高和体质量：采用身高和体质量一体机测量，身高、体质量读数分别精确至1 cm、0.1 kg；（2）BMI：根据身高和体质量计算；（3）腰围：卷尺沿肚脐水平绕腹一周，读数精确至0.1 cm；（4）血压：采用脉搏士电子血压计测量。

1.2.1.3 实验室检查 产检前1 d 22：00 后空腹，次日10：00 前到医院检验科采集空腹血液（研究对象至少空腹8 h）。所有测量由检验科工作人员完成。使用美国贝克曼库尔特AU5800、日立7600-020 型全自动生化分析仪检测超敏C 反应蛋白、空腹血糖、高密度脂蛋白和总胆固醇等项目。

1.2.2 妊娠结局随访 妊娠结局通过查阅医院电子病历系统获得。分娩信息：分娩孕周、分娩方式、产妇健康状况等信息；新生儿信息：新生儿出生体质量、性别、身长及健康状况等信息；不良妊娠结局：早产、低出生体质量、巨大儿。主要研究结局为不良妊娠结局（发生早产、低出生体质量、巨大儿任意一种）。

1.2.3 AL 评价 目前AL 评价方法还没有统一的金标准［10］。基于AL 研究相关文献［11-12］，本研究选择以下生物标志物作为妊娠晚期女性AL 的评价指标：BMI、收缩压、舒张压、腰围、总胆固醇、高密度脂蛋白、空腹血糖、超敏C 反应蛋白。这8 项指标分别代表慢性应激状态下的心血管系统、代谢系统和免疫系统的生理变化。AL 计分方法：采用高风险四分位法［13］对AL 进行评分和水平划分，其中高密度脂蛋白指标的下四分位为高风险，其余指标均以上四分位为高风险。将处于高风险四分位的生物标志物分值计为1，否则计为0，最后将各生物标志物的分值相加得到总分，即为AL 得分，总分0～8 分，分值越高表明健康风险越大。

1.3 统计学方法 双人核对录入数据，采用 SPSS 22.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示；计量资料以频数、百分数表示，组间比较采用χ2检验和Fisher's 确切概率法，为防止遗漏重要自变量，统计学双侧检验水准α放宽至0.10。将单因素分析中有统计学意义的变量作为自变量纳入多因素Logistic 回归分析，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基线资料 本研究共纳入妊娠晚期女性354 例，平均年龄（29.3±4.1）岁，AL 总分的上四分位数为3 分。本研究以研究对象AL 总分的上四分位数为高风险临界值，将其按照AL得分分为低水平AL（AL<3分）和高水平AL（AL ≥3 分）。高水平AL 孕妇占32.8%（116/354），低水平AL 孕妇占67.2%（238/354）。354 例研究对象平均分娩孕周为（38.9±1.3）周，分娩方式包括剖宫产与阴道产，其中进行剖宫产的孕妇137例（38.7%），阴道产孕妇217 例（61.3%）。不良妊娠结局发生率为15.5%（55/354），其中巨大儿发生率为9.9%（35/354），其次为早产〔5.4%（19/354）〕、低出生体质量〔2.3%（8/354）〕。

2.2 不同特征妊娠晚期女性的不良妊娠结局发生率比较 不同年龄、自然流产史、妊娠期糖尿病情况的妊娠晚期女性不良妊娠结局发生率比较，差异有统计学意义（P<0.10）；不同年龄、受教育程度、职业、家庭人均年收入、自然流产史、妊娠期贫血、妊娠期糖尿病情况的妊娠晚期女性早产发生率比较，差异有统计学意义（P<0.10）；不同妊娠期贫血情况的妊娠晚期女性低出生体质量儿发生率比较，差异有统计学意义（P<0.10）；不同妊娠期糖尿病情况妊娠晚期女性巨大儿发生率比较，差异有统计学意义（P<0.10），见表1。

表1 不同特征妊娠晚期女性不良妊娠结局分析〔名（%）〕Table 1 Analysis of adverse pregnancy outcomes in women in late pregnancy with different characteristics

2.3 不同AL 水平妊娠期女性不良妊娠结局比较 高水平AL 妊娠晚期女性不良妊娠结局发生率高于低水平AL 妊娠晚期女性，差异有统计学意义（P<0.05）；高水平AL 妊娠晚期女性早产发生率、娩出巨大儿率高于低水平AL 妊娠晚期女性，差异有统计学意义（P<0.05）；不同AL 水平妊娠晚期女性低出生体质量发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 不同AL 水平妊娠晚期女性不良妊娠结局比较〔名（%）〕Table 2 Comparison of adverse pregnancy outcomes in late pregnant women with different AL levels

2.4 AL 与不良妊娠结局的多因素Logistic 回归分析

2.4.1 妊娠晚期女性不良妊娠结局的多因素Logistic 回归分析 以妊娠晚期女性是否发生不良妊娠结局为因变量（赋值：未发生=0，发生=1），以AL 水平（赋值：低水平AL=0，高水平AL=1）及单因素分析中有统计学意义的变量如年龄（赋值：<35 岁=0，≥35 岁=1）、自然流产史（赋值：无=0，有=1）、妊娠期糖尿病（赋值：无=0，有=1）为自变量，考虑临床因素，也将妊娠晚期抑郁（赋值：无=0，有=1）作为自变量纳入，进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，高水平AL 为妊娠晚期女性发生不良妊娠结局的危险因素（P<0.05），见表3。

表3 妊娠晚期女性不良妊娠结局影响因素的多因素Logistic 回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for adverse pregnancy outcomes in late pregnant women

2.4.2 AL 与3 种不良妊娠结局的多因素Logistic 回归分析 分别以早产、低出生体质量、巨大儿为因变量（赋值：未发生=0，发生=1），以AL 为自变量，并调整部分变量进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，与低水平AL 相比，高水平AL 是妊娠晚期女性早产、娩出巨大儿的危险因素（P<0.05），见表4。

表4 AL 与不良妊娠结局关联的多因素Logistic 回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the association between AL and adverse pregnancy outcomes

3 讨论

随着生育政策的不断变化，中国人口发展将进入关键转折期，优生优育、促进人口长期均衡发展已成为妇幼保健工作的重点，但不良妊娠结局的发生严重阻碍了这一进程。已知慢性压力为不良妊娠结局的危险因素之一，本研究以AL 作为妊娠期应激的衡量指标，探讨妊娠晚期女性AL 对不良妊娠结局的影响，为降低不良妊娠结局发生率、促进母婴健康的发展提供参考。

3.1 不良妊娠结局发生情况 本研究共纳入妊娠晚期女性354 例，不良妊娠结局发生率为15.5%，低于王丹［14］研究的19.77%和杨小伍［15］研究的21.6%，主要原因可能为本次调查对象为妊娠晚期女性，不良妊娠结局类型不包括早期流产。本研究中巨大儿发生率为9.9%，略高于研究报道的8.7%的巨大儿发生率［16］，可能与物质生活水平的提高、妊娠期营养过剩有关。早产是一个全球性的公共卫生问题，是导致新生儿死亡的主要原因。据世界卫生组织报告数据显示，全球每年约出生1 500万早产儿，发病率为10%，并且还在不断增加［17］。我国有研究团队利用国家孕产妇事件监测系统数据揭示中国总体早产率从2012 年的5.9%上升至2018 年的6.4%［18］，早产仍为不容忽视的问题。低出生体质量常与早产同时发生，不仅是婴儿死亡的主要原因之一，也有更高的儿童期发育迟缓和长期发育不良的风险［19］。我国低出生体质量发生率从2015 年的2.64%至2021 年的3.7%［4］，呈逐年上升趋势。不良妊娠结局发生率高、危害大，降低了出生人口质量、阻碍了优生优育的发展。随着三胎政策的落地与实施，未来高危孕妇群体将不断扩大，极大地增加了不良妊娠结局的发生风险。因此，关注不良妊娠结局风险评估，为预防不良妊娠结局发生提供科学依据至关重要。

3.2 AL 与不良妊娠结局 本研究中354 例妊娠晚期女性中处于高水平AL 的孕妇有116 例，占比 32.8%。单因素分析显示发生高水平AL 妊娠晚期女性的不良妊娠结局发生率显著高于低水平AL 妊娠晚期女性；多因素Logistic 回归分析显示AL 是早产、巨大儿的危险因素，高水平AL 会增加不良妊娠结局的发生风险，这与LUETH 等［7］的研究结果一致。不良妊娠结局的发生是各种风险因素联合作用的结果，但导致这些不良妊娠结局的病理生理机制仍不确定，累积的压力可能是一个影响因素［6］。妊娠是一个应激的过程，孕妇妊娠不同时期存在的应激源不同，面临的压力负荷也有所不同，妊娠晚期女性不仅承受妊娠早期和妊娠中期累积的应激，还面临孕晚期相关压力，妊娠晚期AL 水平代表了孕妇整个妊娠期累积的慢性应激水平。此外，孕妇妊娠期生理负荷持续增加，至妊娠晚期达到顶峰，因此妊娠晚期女性的生理负荷和心理负荷均处于较高水平。当累积的负荷超出机体的应对能力，将引起多项生理系统功能失调和高水平AL，由于受孕和妊娠需要一系列复杂的神经、内分泌、免疫和代谢变化维持，当上述生理系统功能失调，妊娠过程可能会发生改变。

本研究发现妊娠晚期高水平AL 会增加早产的发生风险，早产的病因以及发病机制复杂，有研究表明，孕妇在妊娠期间的压力和压力相关反应会增加早产的总体风险［20］。应激会激活母体炎症系统，使炎症系统应激水平上升，导致机体AL 水平偏高；炎症标志物也会抑制免疫系统反应，增加对不良妊娠结局的易感性，最终可能诱发早产。研究表明妊娠期不良应激会增加早产和低出生体质量的风险［21］，AL 升高与妊娠期缩短之间存在显著关联［22］。一项多中心随机临床试验研究通过二次分析发现AL 评分增加与早产和低出生体质量概率增加相关［11］。此外，妊娠期女性的压力可能会影响多代人的生理应激、早产风险和出生结局，决定早产风险的因素可能通过母系遗传给后代，包括累积的压力［23］。本研究结果表明妊娠晚期女性高水平AL 是巨大儿发生的危险因素，高水平AL 妊娠晚期女性巨大儿的发生风险是低水平AL 的2.868 倍。巨大儿的发生与母体血糖血脂水平密切相关［24］，而母体的血糖血脂水平取决于机体各生理系统尤其是代谢系统的调节能力，AL 包含多项代谢系统生理指标，能够较为全面地反映代谢系统的生理功能。经济的飞速发展和妊娠期营养关注度的不断上升，未来数年内巨大儿仍是一个较为严峻的问题，妊娠期应密切关注胎儿的生长发育，针对可改变的行为危险因素制订干预措施如为妊娠期女性提供个性化的饮食指导和运动计划，通过提供专业指导减轻孕妇的生理应激和心理应激，实现早发现、早预防。

综上，本研究结果表明妊娠晚期女性高水平AL 水平会增加早产、巨大儿的发生风险。AL 作为衡量机体慢性应激的综合生理指标，能够较为全面地评估机体对慢性应激的功能反应。妊娠晚期女性高水平AL 反映了妊娠期累积的压力负荷引起的多项生理系统功能失调，而妊娠至分娩的过程需要一系列正常生理活动进行维持，因此当AL 水平升高、多系统生理功能失调，可能会影响妊娠这一过程，导致不良妊娠结局的发生。但本研究仅纳入3 种类型不良妊娠结局，未来应多开展大样本、前瞻性队列研究，尽可能纳入更多类型的不良妊娠结局，进一步探究妊娠期女性AL 与不良妊娠结局的关联性及潜在机制。

作者贡献：王明欢和袁德慧负责招募研究对象和资料收集，对数据进行管理和分析；王明欢撰写论文；俞敏和王友刚负责组织现场、协调项目的开展；俞巧稚、杨方方、张柳参与资料收集；李玉红负责研究的总体设计、组织项目的实施、质量控制及文章审校。

本文无利益冲突。