曹彭凯,朱恬仪,王凤凯,王雅琦,李 亮,刘向东,张彦荣,李云松
1 河北医科大学第三医院血管外科,河北 石家庄 050051
2 河北医科大学第三医院检验科,河北 石家庄 050051
股骨粗隆间骨折是老年髋部骨折的常见骨折类型,在60岁以上老年髋部骨折患者中的发生率较高[1-2]。由于老年患者的基础条件较差,合并疾病较多,尤其是血管内皮功能下降,加之骨折发生后导致血管内皮损伤,血液呈高凝状态,骨折后发生下肢深静脉血栓的风险较普通人群高[3],并可能向近端延伸而引发肺栓塞,甚至导致猝死,因此,对下肢深静脉血栓的术前早期筛查及快速、精准的诊断是避免不良事件发生的重要措施。血浆D-二聚体是纤维蛋白降解产物,是目前临床常用的下肢深静脉血栓初筛实验室指标,灵敏度超过95%[4],然而,其特异度在老年患者下肢深静脉形成的诊断中很低,甚至可低至10%~20%[5],尤其是在老年创伤患者中的临床应用价值更低。研究发现,采用年龄调整的D-二聚体水平作为截断值能够提高其诊断性能,尤其是特异度[4-8]。Zhang等[8]的研究将D-二聚体的截断值设定为年龄×0.02 mg/L,将其特异度由传统截断值下的37%提升至61%,显著提高了对老年髋部骨折患者术前发生深静脉血栓的诊断效能。此外,不同于大部分西方国家所提倡的早期(一般于骨折确诊24~48 h内)手术干预[9],中国大部分医疗机构很难在此时间内实施手术,因此,中国老年股骨粗隆间骨折患者术前下肢深静脉血栓的发生率可能更高。本研究评估了年龄调整D-二聚体水平(年龄×0.02 mg/L)对老年股骨粗隆间骨折术前发生下肢深静脉血栓的预测价值,从而为股骨粗隆间骨折患者围手术期管理的优化提供数据支持,现报道如下。
收集2020年1月至2021年12月河北医科大学第三医院收治的老年股骨粗隆间骨折患者的临床资料。纳入标准:(1)年龄≥60岁;(2)出院主要诊断为股骨粗隆间骨折、闭合性骨折、低能量(简单摔倒)所致的骨折;(3)受伤至开始手术的时间≤21 d。排除标准:(1)高能量损伤(车祸伤、高处坠落伤等)所致的骨折、开放骨折、股骨颈或股骨粗隆下等其他部位髋部骨折、假体周围骨折、多发骨折或合并多处损伤;(2)临床资料或影像学检查资料不完整。根据纳入和排除标准,最终共纳入427例老年股骨粗隆间骨折患者。
根据《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》[10]对下肢深静脉血栓进行诊断。患者入院后均进行彩色多普勒超声常规扫描,明确是否存在双侧下肢深静脉血栓,检查范围包括股总静脉、股浅静脉、股深静脉、腘静脉、胫前静脉、胫后静脉和腓静脉等。根据医院的老年髋部骨折围手术期管理策略对入院后患者进行深静脉血栓的常规预防,包括抬高患肢、使用间歇式充气压力装置、穿弹力袜和药物预防(如皮下注射低分子肝素钠,每天1~2次,每次0.2~0.4 ml)。对于确诊为深静脉血栓的患者,改为治疗剂量(0.4~0.6 ml)皮下注射,并监测其向近端迁移的情况。
入院后当天或第二天穿刺收集患者空腹静脉血并送至中心实验室,使用自体免疫荧光定量分析仪检测D-二聚体浓度,对下肢深静脉血栓的发生情况进行初步筛查。D-二聚体检测结果采用传统截断值(0.5 mg/L)和年龄调整后的截断值(年龄×0.02 mg)分别进行二分类处理,比较两种截断值下D-二聚体对老年股骨粗隆间骨折患者术前下肢深静脉血栓的诊断效能。
收集所有患者的临床资料,包括一般人口学资料(性别、年龄)、入院时血液检测指标、合并疾病(高血压、糖尿病、心脏病、脑血管病、肝病、肾病)、美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级等、受伤相关资料(骨折分型、受伤至进行超声检查或确诊血栓的时间)。
应用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析。采用K-S法检验计量资料的分布状态,偏态分布的资料以M(P25,P75)表示,组间比较采用Mann-WhitneyU检验;正态分布的计量资料以(±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验。计数资料以n(%)表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。将所有基线变量纳入多因素二元Logistic回归模型中进行调整分析,以明确年龄调整的D-二聚体水平是否为影响老年股骨粗隆间骨折患者术前发生下肢深静脉血栓的独立危险因素,该分析过程采用“进入”的方法获得“全调整模型”,最大程度地评估各因素的独立相关效应。独立变量与结果变量(血栓)之间的关联强度采用优势比(odds ratio,OR)和95%CI表示。采用Hosmer-Lemeshow检验评估模型的拟合优度,P>0.05为可接受结果;采用Nagelkerke R2值量化拟合度,取值范围为0~1,数值越大,拟合度越好。以年龄调整D-二聚体水平作为主变量,其他变量作为协变量。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线,计算曲线下面积(area under the curve,AUC),对比两种截断值下D-二聚体对老年股骨粗隆间骨折患者术前发生下肢深静脉血栓的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。
427例老年股骨粗隆间骨折患者中,男性171例,女性256例;年 龄60~94岁,平 均(75.7±8.6)岁;≥80岁156例,<80岁271例;从骨折至入院的中位时间为1(0~2)d;从骨折至开始进行超声检查的中位时间为2(0~3)d;从骨折至开始进行手术的中位时间为4(2~5)d。63例(14.8%)患者术前发生了深静脉血栓,364例(85.2%)患者术前未发生深静脉血栓。63例深静脉血栓患者中,中央型15例,周围型48例;患肢侧50例,双侧5例,患肢对侧8例。下肢深静脉血栓患者均无明显症状,住院期间均未发生肺栓塞。
以传统的0.5 mg/L为截断值时,D-二聚体诊断下肢深静脉血栓的灵敏度为0.921,特异度为0.162,AUC 为0.541(95%CI:0.468~0.615,P=0.294)(表1)。血栓组中D-二聚体水平>0.5 mg/L的患者占92.1%(58/63);非血栓组中D-二聚体水平>0.5 mg/L的患者占83.8%(305/364),两组D-二聚体水平>0.5 mg/L的患者比例比较,差异无统计学意义(P>0.5 )。
表1 老年股骨粗隆间骨折患者术前存在下肢深静脉血栓影响因素的单因素分析
以年龄调整的D-二聚体为截断值时,D-二聚体诊断下肢深静脉血栓的灵敏度为0.683,特异度为0.588,AUC为0.635(95%CI:0.562~0.708,P=0.001)。血栓组中D-二聚体水平大于年龄调整截断值的患者比例占68.3%(43/63),而非血栓组中D-二聚体水平大于年龄调整截断值的患者比例占41.2%(150/364),差异有统计学意义(P<0.01)。(图1)
图1 两种截断值下D-二聚体诊断老年股骨粗隆间骨折患者术前发生下肢深静脉血栓的ROC曲线
单因素分析结果显示,两组患者D-二聚体水平>0.5 mg/L的比例、性别、体重指数、ASA分级、高血压、糖尿病、心脏病、脑血管病、肾病、骨折分型比较,差异均无统计学意义(P>0.05);两组患者D-二聚体水平>年龄×0.02 mg/L的比例、年龄、超声监测时间间隔比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。(表1)
将单因素分析及临床实际中差异有统计学意义的因素纳入多因素Logistic回归模型中进行分析,结果显示,年龄调整下的D-二聚体是老年股骨粗隆间骨折患者术前发生下肢深静脉血栓的独立影响因素(P<0.05),而传统截断值下的D-二聚体不是老年股骨粗隆间骨折患者术前发生下肢深静脉血栓的独立影响因素(P>0.05)。另外,年龄、超声监测时间间隔亦均是老年股骨粗隆间骨折患者术前发生下肢深静脉血栓的独立影响因素(P<0.05)(表2)。拟合优度检验结果显示,最终模型的拟合度良好(χ2=4.638,Nagelkerke R2=0.224,P>0.05)。
表2 老年股骨粗隆间骨折患者术前发生下肢深静脉血栓影响因素的多因素分析
髋部骨折是老年创伤骨折的常见类型,其中,超过50%的骨折为股骨粗隆间骨折。与股骨颈骨折相比,股骨粗隆间骨折患者的年龄更大,合并疾病更多,并发症的发生风险更高,因此,加强围手术期风险管理是临床骨科医师预防或解决此类问题的关键措施之一。即便进行常规的物理和化学药物预防,术前血栓栓塞等相关并发症的发生率仍较高(10%~35%)[11-12],因此,早期筛查和诊断并给予针对性的预防或治疗对于减少股骨粗隆间骨折患者术前不良事件具有重要意义。本研究采用年龄调整的D-二聚体作为截断值,结果显示,其可以明显提高D-二聚体的特异度,促进其在老年髋部骨折患者术前下肢深静脉血栓预测或诊断中的临床适用性。多因素分析结果也显示,年龄调整的D-二聚体水平是老年股骨粗隆间骨折患者术前发生下肢深静脉血栓的影响因素。此外,年龄、超声监测时间间隔亦均是老年股骨粗隆间骨折患者术前发生下肢深静脉血栓的影响因素。
研究发现,即使对患者给予常规的化学药物进行预防,并且从入院便开始应用针对性措施,患者下肢深静脉血栓的发生率仍为14.8%(63/427),与既往研究中的数据略有差异,但仍在其区间内。Lu等[13]的研究发现,髋部骨折患者的平均年龄为39.6岁,骨折后下肢深静脉血栓的发生率为15.8%,略高于本研究的结果,可能与两个研究中纳入骨折患者的损伤机制不完全相同有关,因此,血栓风险更高,Park等[14]的研究亦证实了这个观点。Zuo和Hu[15]进行的回顾性研究采取了与本研究类似的纳入和排除标准,但首先对患者进行了下肢血栓方面的筛查,根据筛查结果应用预防性或治疗性抗凝药物,但血栓发生率仍较高(20.1%)。Fan等[16]的研究对788例老年粗隆间骨折患者入院时是否存在下肢深静脉血栓进行了详细探究,受伤至入院的时间平均2.1 d,结果显示,20.8%(164/788)的患者存在下肢深静脉血栓,且血栓组患者的超声监测时间间隔延迟于非血栓组患者(3.0 dvs1.9 d)。分析不同研究中下肢深静脉血栓发生率存在较大变异的原因可能与研究人群、研究设计及诊断方法不同有关,对于了解该骨折后下肢深静脉血栓的发生、发展规律具有一定的临床参考价值。
本研究确认了3个与深静脉血栓独立相关的危险因素,其中,年龄、超声监测时间间隔在既往研究中多次得到证实。Xing等[17]的一项回顾性研究收集了248例老年髋部骨折患者的临床资料,其中,29.8%的患者入院时被诊断存在下肢深静脉血栓,年龄是老年髋部骨折患者入院时存在下肢深静脉血栓的独立危险因素,每增加1岁,下肢深静脉血栓的发生风险升高7.4%,作者构建了风险预测模型,包含年龄、性别、延迟入院、纤维蛋白原水平和血浆D-二聚体水平等,使其灵敏度提高至91.9%,特异度提高至66.7%,提高了诊断效能。Zhang等[18]的研究回顾性分析了463例老年髋部骨折的临床资料,结果显示,术前下肢深静脉血栓的发生率为35%,年龄每增加1岁,下肢深静脉血栓的发生风险升高3%。然而,有研究发现,年龄并不是老年股骨粗隆间骨折后入院时发生下肢深静脉血栓的危险因素[15]。Fan等[16]的研究发现,受伤至入院的时间是老年患者股骨粗隆间骨折后发生下肢深静脉血栓的独立危险因素,超声监测时间间隔每增加1天,则血栓风险增加37.7%,高于本研究所报道的数据(19.4%),可能与该研究排除了受伤1周以上的患者有关。Zuo和Hu[15]的研究同样证实,每延迟1天,老年人股骨粗隆间骨折后下肢入院深静脉血栓的发生风险明显增加37%,因此,临床中,对于延迟入院的高龄患者(≥80岁),尤其要注意双下肢深静脉血栓的发生情况,对于已发现下肢深静脉血栓的患者,注意向近端进展情况;对于筛查提示无下肢深静脉血栓的患者,亦要密切监测,随时调整预防或治疗策略,以防不良事件发生。
本研究的一个主要创新点是采用年龄调整的D-二聚体评估老年股骨粗隆间骨折患者术前下肢深静脉血栓的发生情况。有研究认为,血浆D-二聚体作为纤溶活性的重要指标,虽然有着极高的灵敏度(95%~100%),但在老年患者中的特异度很低,甚至可低至10%~20%[19],导致其临床适用性明显降低。多项研究提出采用年龄调整的截断值对老年股骨粗隆间骨折患者术前下肢深静脉血栓的发生情况进行再次评估,从而提高其临床适用性。Douma等[20]的研究以年龄×0.01 mg/L作为D-二聚体的截断值,之后的多项研究证实其对于一般老年患者具有很强的适用性,特异度也从7%提高至40%[21-23],但考虑到老年髋部骨折患者的病理、生理条件,该截断值可能并不适用。鉴于此,Zhang等[8]的研究针对老年髋部骨折提出了新的截断值计算方法,即年龄×0.02 mg/L,本研究正是使用该截断值对D-二聚体诊断老年股骨粗隆间骨折患者术前发生下肢深静脉血栓的效能进行了再次评估,结果显示,其可显著提高特异度,虽然灵敏度有所下降,但对下肢深静脉血栓的诊断率有所提高。同样,在多因素分析中,以年龄×0.02 mg/L作为D-二聚体截断值,老年股骨粗隆间骨折患者术前发生下肢深静脉血栓的风险增加,而传统截断值(0.5 mg/L)下的D-二聚体与老年股骨粗隆间骨折患者术前发生下肢深静脉血栓并无明显的关系。有研究采用ROC曲线来确定最佳截断值,但适用性相对较差,因为其与纳入人群的特征直接相关[15]。本研究认为,在构建老年骨折血栓风险模型中,将年龄×0.02 mg/L的D-二聚体水平作为重要因子能够提升模型的临床实用价值。
本研究存在不足之处:(1)属于回顾性研究,不可避免地会影响数据收集的准确性和精确性;(2)样本量相对较小,有统计学二型错误的风险,可能会低估真正的关系;(3)存在一些未考虑到或未检测的因素(肢体制动的方法和时间、药物影响效应),或限于回顾性研究而导致某些变量仅能进行定性分析而非定量分析,故结果仍旧有改善的可能性;(4)属于单中心研究,研究结果的外推性受到一定的限制,尚需更多高质量的多中心研究加以证实。
综上所述,即便进行常规预防,老年股骨粗隆间骨折患者术前下肢深静脉血栓的发生率仍较高,年龄调整的D-二聚体在预测或诊断下肢深静脉血栓方面具有良好的效能,未来研究或构建危险预测模型时应重点考虑应用该指标,提高对下肢深静脉血栓诊断的灵敏度和特异度。