ERCP 术后胰腺炎危险因素预防的研究进展

李 雄，田宏伟，龚世怡，郭天康

（1.宁夏医科大学，银川 750004；2.甘肃省人民医院，兰州 730000）

内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）是肝胆胰疾病的重要诊断方法，至今已有60 多年的历史。近年来，随着ERCP 技术的日渐完善和内镜医师专业培训的开展，ERCP 术后并发症的发生率明显下降。但ERCP 术后胰腺炎（PEP）作为其最常见且致死率最高的并发症，其发生率并未下降。目前，对于PEP 的定义并不统一。欧洲胃肠道内镜协会（ESGE）指出[1]：PEP 是指术后出现新的或更严重的腹痛，且ERCP 术后24 h 内胰腺淀粉酶或胰腺脂肪酶大于正常值3 倍以上[2]，需要延长计划住院时间者。

有研究[2]对1977—2012 年来自亚洲、欧洲及北美的13 296 例接受ERCP 术的患者进行回顾性分析，结果显示PEP 的发病率为9.7%，病死率为0.7%。PEP 在北美的一项随机对照试验中的发生率为13.0%，在欧洲和亚洲分别为8.4%和9.9%[3]。因此，早关注、早发现、早诊断、早治疗对改善PEP 患者的预后和生存率尤为重要。

1 PEP 的危险因素

1.1 术前危险因素

大型前瞻性研究已经报告了许多与PEP 相关的患者自身危险因素，如奥迪氏（Oddi’s）括约肌功能障碍[4]、既往PEP 史[5]、性别[6]以及胆管扩张或胆红素水平升高、十二指肠憩室等先天性解剖异常等因素[7]。有些患者甚至同时存在多种危险因素，需要全方位、多维度地进行评估。此外，胰腺分裂症是一种发育过程中主副胰管未融合的先天异常，ERCP 中副乳头插管及切开等因素可能会增加PEP 的风险[8]，但二者之间的关系尚不明确。与此同时，慢性胰腺炎患者的胰腺实质慢性炎症损害、间质纤维化、胰腺实质钙化等生理改变使胰腺的分泌功能下降，使发生胰腺炎的概率降低[8-9]。有吸烟史、饮酒史和近期过量饮酒的患者，其PEP 的发生率可能比正常人增加2～3倍[10-11]。其确切的机制尚不清楚，需要进一步开展多中心随机对照试检（RCT）研究。

1.2 术中危险因素

由操作者和相关术中因素所引起PEP 的原因包括[12]：1）操作者经验不足、操作不当。如插管方向选择不当、解剖变异（憩室乳头）或黏膜下注射造影剂等诱发十二指肠乳头水肿、刺激Oddi’s括约肌痉挛，甚至附件损伤，可引起胰液排空受阻，使胰腺消化酶被激活后消化自身及其周围器官而发生炎症[13]。2）胰腺实质的显影。造影剂注入胰管后引起的管内胰液动力学改变和胰管及腺泡细胞损伤，致使胰腺炎的发生。有研究[14-15]显示，PEP 的发生风险与造影次数呈正比例关系。3）与内镜操作技术有关的因素。乳头括约肌球囊扩张术（EPBD）可有效降低括约肌切开术（EST）引起的出血风险[16]，并可较完全地保留Oddi’s 括约肌的功能，但EPBD 的PEP 发生率高于EST，主要原因可能是球囊对胆胰管口汇合处反复的机械性刺激诱发了胰腺炎。一项随机对照试验[17]显示：与PEP 发生相关的诱发因素是球囊扩张的持续时间，而不是球囊本身。球囊扩张1 min和5 min 后PEP 发生率分别为15%和4%，提示短期大球囊扩张与PEP 有关，而较长时间的大球囊扩张可降低PEP 的发生率[18]。

2 PEP 的预防

2.1 药物预防

2.1.1 生长抑素及其类似物 生长抑素属于人工合成的肽化合物，是一种生长抑制激素，广泛分布于人体中枢和外周神经系统，其中胃窦和胃体部含量最高，可以抑制包括胃泌素、胃酸及缩胆囊素在内的多种消化酶，进而减少胰腺的内分泌和外分泌功能，降低炎性反应。奥曲肽和生长抑素的药理作用类似，是一种人工合成的生长抑素八肽衍生物，但奥曲肽的作用效果更强，生物半衰期更长[19]。在急性胰腺炎诱发的系统性炎性反应综合征中，生长抑素和奥曲肽都被证明可降低炎性反应。还有研究[20]表明，生长抑素可以降低Oddi’s 括约肌的基础压力，减少痉挛性收缩的频率，从而减少PEP 的发生。

2.1.2 蛋白酶抑制剂 蛋白酶抑制剂或可降低胰腺炎的发生率，代表药物有甲磺酸萘莫司他、加贝酯等，因其抑制了许多蛋白质、糖类和脂类的水解酶的活性，可降低胰管胆压，松弛Oddi’s 括约肌，抑制腺泡内胰蛋白酶的活化及炎症级联反应，从而减少了对胰腺和其他组织的损害。蛋白酶抑制剂还可通过抑制细胞因子、氧自由基和炎性介质的释放，减少系统性炎性反应综合征和多器官损害[21]。有研究[22]发现，对重症胰腺炎患者的胰腺区域动脉灌注蛋白酶抑制剂和抗菌药物可降低感染的发生和病死率，且在48 h 内的治疗效果尤为明显。在发病后48 h、48～72 h 和72 h以上连续区域性动脉输注蛋白酶抑制剂加亚胺培南治疗急性坏死性胰腺炎，发病后48 h 内开始治疗的患者发生呼吸衰竭的概率远远低于其他组患者。一项研究[23]比较了急性坏死性胰腺炎区域动脉输注蛋白酶抑制剂加亚胺培南、动脉输注抗菌药物和静脉输注抗菌药物加亚胺培南对治疗急性坏死性胰腺炎的疗效，患者病死率分别为6.7%、13.6%和43.8%，感染性坏死发生率分别为0、22.8%和50.0%，说明区域性动脉输注蛋白酶抑制剂加亚胺培南的效果优于其他治疗方法。

2.1.3 糖皮质激素 糖皮质激素在临床中运用广泛，可在细胞内外均发挥抗炎作用，并增加C1脂酶抑制剂的活性，降低磷脂酶A2的合成，减少静脉应用造影剂的不良反应，从而降低机体对细菌内毒素刺激产生的反应，进而提高身体的耐受性。通过上述一系列过程，可改善胰腺微循环，降低急性胰腺炎发生时胰腺细胞的损伤[24]。因此在术前或术后预防性地使用糖皮质类固醇类药物可有效降低PEP 的发生率，但大多数RCT 得出的结论相反。因此，需要更多高质量研究来证实在ERCP 前是否可给予糖皮质激素治疗或预防PEP。

2.1.4 硝酸甘油 硝酸甘油被广泛用于治疗心绞痛，其不仅能松弛血管平滑肌，还能松弛胃肠道平滑肌，尤其是Oddi’s 括约肌。硝酸甘油可有效地降低Oddi’s 括约肌的基础收缩张力和振幅，其较小的张力表明患者的胰管内压力较低，通过十二指肠乳头的胆汁和胰液可保持高流速状态，同时其胃肠道、胆管和平滑肌也会处于舒张状态，可明显降低上游胆管的压力，改善胰液的渗透性，降低PEP 的发生率[25]。不仅如此，与其他预防胰腺炎的药物相比，硝酸甘油价格便宜、使用方便、副反应小，还可用于门、急诊ERCP 患者的治疗，是预防PEP 的最优选择之一[26]。

2.1.5 钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂是治疗高血压非常重要的药物，不仅可以降低基础压力和收缩幅度，还可以缩短Oddi’s 括约肌的收缩时间和收缩频率。其血管扩张作用可以增加胰腺血流量，改善胰腺微循环，促进胰腺受损组织的修复，加速尿淀粉酶等有害物质的排出[27]。目前，钙离子拮抗剂预防PEP 发生的随机对照试验较少，仅有的研究样本量也不大，具有一定的局限性[28]。动物实验[29]表明，通过使用钙通道阻滞剂维拉帕米可使胰腺组织的IP3 水平明显降低、胰腺细胞内钙离子水平降低，使血中PLA2 的活化受到抑制、血中PAF、TXA2 等分泌量减少，在上述生理机制基础上，胰腺微循环障碍得到缓解，胰腺炎症损伤症状也可得到改善。

2.1.6 抗生素 感染也被认为是PEP 发病的重要影响因素，所以预防性地使用抗生素或许能在一定程度上减少PEP 的发生[30]。有研究[31]评估了使用头孢他啶对ERCP 术后并发症的影响，发现头孢他啶在ERCP 术后可降低胆囊炎和败血症的发生概率证据。早期的临床试验[32]表明，预防性使用抗生素对预防早期严重的PEP 感染有益，但设计更优的试验一直未能证明抗生素在预防感染、坏死、手术率和病死率方面的优势。因此，目前ACG 指南不建议在严重PEP 患者中预防性地使用抗生素。

2.1.7 非甾体抗炎药（NSAIDs）NSAIDs 可预防PEP 的发生。在给药途径上，经肛门的NSAIDs 预防效果最优，且无其他不良事件发生[33]。NSAIDs 可以抑制一系列与中性粒细胞激活有关的现象[34]，包括过氧化物阴离子产生、环磷酸腺苷合成、磷脂酶A2激活、溶酶体酶释放、前列腺素合成增加和内皮细胞黏附等[35]。Yang 等[36]研究了1 242 例患者，其中615 例接受肛门吲哚美辛，627 例接受安慰剂，结果显示，预防性使用吲哚美辛的患者重度胰腺炎的发生率下降（OR=0.59，95%CI：0.47～0.70），与本文观点一致。

2.1.8 液体疗法 一定量的液体输注可维持胰腺微循环灌注，纠正酸中毒，减少胰蛋白酶原激活导致胰腺自我消化而引起的炎症，降低PEP 发病率。目前亚太胰腺病学会及美国消化病协会均推荐乳酸钠林格液作为急性胰腺炎液体治疗的首选药物[37]。一项Meta 分析[38]显示，对比传统水化方案，乳酸钠林格液主动水化组可降低PEP（OR=0.29）、中重度PEP（OR=0.16）和高淀粉血症（OR=0.38）的发生率，降低疼痛风险（OR=0.17），并缩短住院时间。因此预防PEP 时，采用乳酸钠林格液的主动水化方案是安全有效的。

2.2 操作因素和机械预防

2.2.1 操作因素 无论治疗性还是诊断性ERCP，其操作均应由具备丰富经验的高年资副主任及以上人员进行，年平均手术例数应在100 例以上，且所需助手应接受过专业培训。此外，由于十二指肠乳头、胆道、胰管等解剖结构的不同，操作难度较大，尤其是治疗性ERCP，在PEP 的发生中，医师的经验和水平尤为重要。具有成熟经验的ERCP 操作者可以很大程度上降低ERCP 术后并发症的发生率。

2.2.2 内镜预防 随着内镜技术的日趋发展，导丝引导下插管被认为是预防PEP 的另一种有效方式，不仅可以提高插管成功率，还可以减少PEP 的发生。Adler 等[39]通过对822 例患者进行分析，提出在高位胆管插管中，导丝引导下插管的成功率为97%，PEP 发生率只有1%，对降低PEP发生率有明显作用。Tse 等[40]通过Meta 分析发现，导丝引导下的插管可以作为预防术后高淀粉血症和插管困难的一个重要方法。目前，研究者对双导丝引导插管的优势有不同看法，仍需进一步探究。

2.2.3 镜下胰管支架置入术 通过镜下胰管支架置入术改善胰液的引流，可缓解ERCP 术后胰管内高压状态，也被认为是一种降低PEP 发生率的有效方法。研究[33]发现，开放附乳头的患者在主乳头堵塞时有替代的胰液引流渠道，故PEP 发生率低于一般患者，提示预防性使用胰管支架改善胰液引流可以降低PEP 发生率。近年来，包括许多前瞻性和回顾性研究在内的大量临床试验证实了这一观点。Elmunzer 等[33]研究发现，胰管支架置入术可降低60%的PEP 发病率。一项对481 例患者进行临床对照试验的Meta 分析[41]发现，与使用支架治疗组相比，未使用支架组发生PEP 的概率是对照组的3 倍。

2.2.4 内镜下鼻胆管引流术（ENBD）ENBD 是一项成熟的技术，通过ENBD 管可以充分引流患者的胰液，防止胰管内压力过高引起开口水肿，从而有效降低胰腺炎的发生[42]。ENBD 管由于其一端位于胆管内，故其管体对Oddi’s 括约肌起支撑作用，可减轻炎症等各种原因造成的Oddi’s括约肌水肿和痉挛引起的胰管引流不畅所致的压力过高，从而减少PEP 和高淀粉血症的发生。其原理为，通过促进胆胰管的引流，解除胰胆管汇合区的暂时性梗阻，有利于造影剂的排出，同时可减少造影剂和胆汁逆流进入胰腺管[43]。另外，对胆总管结石患者来说，ENBD 不仅可以防止残余结石的嵌顿，还可以冲洗胆汁泥和碎石，有效预防胆管炎的发作。有研究[10]显示，ERPC 术后常规留置鼻胆管，对于年老体弱的多发性胆总管结石患者来说，效果更好。

综上所述，PEP 各危险因素之间是否存在交叉重叠，能否由多种因素引起胰腺组织损伤和胰液外流受阻，有待于进一步研究。目前，预防PEP的多种方法的疗效已得到临床证实，如经直肠给予NSAID 药物和放置胰管支架，其中操作者的经验和技术对预防PEP 有重要意义。采取避免胰腺手术、减少胰腺损伤、充分引流胰液等措施对预防PEP 至关重要。随着“互联网+内镜技术”的快速发展，早期及时诊断，多维度、多学科综合诊治，可为更多患者带来更优的治疗及预后。今后需要不断进行相关研究，寻找导致PEP 发生的危险因素和预防措施，以促进ERCP 的发展，进一步改善其预后。未来的研究应集中在危险因素的定量评估、早期诊断的敏感标记物研究、PEP 相关炎症因素的阻断以及靶向治疗等方面。