转移性结直肠癌外科治疗研究进展

张 成

北部战区总医院 普通外科,辽宁 沈阳 110016

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是威胁现代人群生命健康的常见恶性肿瘤之一,其发病率及病死率居于恶性肿瘤前列[1]。新型药物研发及生物信息工程等技术的发展,提高了CRC的整体存活率[2-4]。总结近年来公开数据库对CRC的相关报道,其年龄标准化发病率每年下降约1.8%,5年存活率呈现逐步上升趋势[5],主要原因归结于先进的影像学设备和结肠镜普及使CRC得以早期发现,解剖性的外科手术技术的优化,以及CRC致病基因的深入探索。然而,仍有约20%的CRC患者在初诊阶段发现肿瘤转移,50%～60%的患者在治疗过程中出现其他脏器转移[6]。转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)是指肿瘤扩散到原发肿瘤以外的部位,其肿瘤累及范围和生物学行为等方面具有一定的异质性。mCRC的预后较原位肿瘤差。有研究报道,肿瘤转移灶的数量及腹膜受累与患者预后生存明显相关[7]。目前,靶向药物的研发及外科手术技术的优化在一定程度上改善了mCRC的预后,但mCRC的治疗仍存在一定的挑战。现针对mCRC的外科治疗策略及研究进展进行综述。

1 可切除mCRC的外科治疗

中国临床肿瘤学会(Chinese Society Of Clinical Oncology,CSCO)指南[8]指出,在决定行转移灶切除术前,应根据影像学资料及患者自身情况,充分评估手术治疗mCRC的可行性及有效性。当手术技术上能完全切除转移灶时,推荐对mCRC病灶予以完整切除。

1.1 mCRC肝转移 mCRC最易转移的部位是肝,约20%的患者初诊存在肝转移;50%～70%的患者在原发肿瘤手术后5年内再次出现肝转移[9]。目前,针对CRC肝转移的外科治疗方式是肝切除或局部消融治疗[10]。有研究报道,mCRC肝切除后的整体生存期为3.6年[11]。局部消融治疗对比全身治疗的无进展生存期也有明显延长[12]。术前需根据影像学手段评估肝转移瘤可切除性及残余肝体积,通常利用CT及MRI来测定肝切除后残余肝体积。一般认为,残余肝体积应大于25%～40%,以免术后发生肝功能衰竭[13]。同时,评估肝功能和残余肝体积时应考虑术前化疗对肝功能的损害。肝切除术要求确保残余肝有充足的肝动脉或门静脉灌注,还需注意保留肝静脉回流及胆汁引流。因此,针对mCRC肝转移的患者,多学科协作诊疗,集体讨论确定手术治疗方案,是保证成功治疗的关键。

同时性肝转移为原发性CRC确诊时,同时存在肝转移,其预后较异时性肝转移更差。目前,经典的治疗方案是原位肿瘤切除加姑息性化疗,但当患者身体状况能够耐受两处手术同时进行、无肝外其他转移瘤且两处均能获取R0切除时,也可考虑一期原位肿瘤和肝转移瘤同时切除。此时要求保留至少25%的残余肝体积。一期肝肠同步切除优势在于避免二次手术,术后患者能尽快接受化疗,有效降低了手术费用,并且,一期肝肠同步切除患者的5年总存活率与分期肝肠切除患者未见明显差异[14-15]。但是,一期肝肠同步切除延长了手术时间,患者术后应激反应较强[16]。根据Seer数据库分析显示,近年来,一期肝肠同步切除的手术比例明显增加,主要得益于影像评估及外科手术技术的进步。此外,针对多发肝转移的mCRC患者,临床中主要应用肝动脉灌注化疗和肝动脉化疗栓塞,经化疗后约18%的患者可行肝切除术,实现根治性切除。因此,针对不同情况的mCRC患者选择适当的治疗方式对改善生存预后具有重要价值。

1.2 mCRC肺转移 mCRC患者中,肺是第二常见的转移部位,约30%的患者在CT检查时发现难以定性的肺结节,其中,近1/3的患者为恶性病变[17]。Parnaby等[18]研究发现,与结肠癌(5%～6%)比较,直肠癌更易发生肺转移(10%～18%)。一项关于mCRC肺转移瘤切除的系统回顾性研究提示,肺转移瘤切除术后患者5年存活率可达50%以上[19]。目前,普遍认为0.5～1.0 cm的肺转移灶切缘足够改善生存预后,但纵隔淋巴清扫的预后价值尚未明确。

mCRC肺转移灶手术切除同样需要术前评估转移瘤的可切除性及术后残余肺功能。针对孤立性肺转移灶可采取胸腔镜辅助手术或开胸转移灶切除术。两种术式在肺转移瘤切除术后患者的总生存期和无进展生存期方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)[20]。此外,立体定向体部放疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)逐渐被应用于治疗肺转移瘤。一项多中心研究发现,235例mCRC肺转移在接受了SBRT治疗后2年总存活率为76.1%,5年总存活率为35.9%[21]。对于不可切除的mCRC肺转移患者,SBRT可有效改善其生存预后。

1.3 mCRC腹膜转移 mCRC腹膜转移在所有转移瘤中生存预后较差,孤立性非腹膜转移患者的总生存期明显优于孤立性腹膜转移患者,而且,大部分患者存在不止一个腹膜转移灶。针对mCRC腹膜转移的强异质性,细胞减灭术和腹腔内热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)逐步被广泛应用。细胞减灭术是指利用手术完全清除涉及腹膜转移灶的肿瘤。HIPEC则是在术后使化疗药物在腹腔内循环,通过腹膜-血浆屏障使化疗药物渗透来杀灭残余的肿瘤细胞[22]。有研究比较了细胞减灭术联合基于丝裂霉素C的HIPEC与全身化疗联合姑息性手术治疗mCRC腹膜转移患者的预后效果,结果发现,相较于经典治疗,观察组患者的总生存期提高了22.3个月[23],该研究推动了细胞减灭术和HIPEC的广泛应用。

mCRC腹膜转移治疗中应用细胞减灭术联合HIPEC时,应满足细胞减灭术后残余个体肿瘤区域直径<2.5 mm。存在多处远端转移是该治疗方案的禁忌证,其可能会增加术后出血、吻合口瘘、肠穿孔等手术并发症发生的风险,以及可能存在的肾毒性或肝毒性也不可忽视。目前的相关临床研究标准不一致,观察组通常为细胞减灭术后使用丝裂霉素/奥沙利铂进行HIPEC,对照组往往不采取单纯细胞减灭术,目前尚不清楚是细胞减灭术、HIPEC单独,还是两者联合治疗使患者生存获益。因此,为证实其治疗效果,还需更大的样本量和纳入对照研究来验证。深入探究细胞减灭术及HIPEC的治疗作用,规范治疗方案,是改善mCRC腹膜转移患者生存预后的关键。

2 不可切除mCRC的治疗

2022年的CSCO指南[8]推荐对转移瘤不可切除的CRC患者行姑息化疗及分子靶向药物治疗。针对原位肿瘤无症状同时伴有转移瘤不可切除的CRC患者,是否行姑息性手术切除原位肿瘤存在争议。姑息性切除原位肿瘤能减少肿瘤并发症、降低急症病死率,但对于一些化疗敏感的患者,姑息性切除会延迟化疗开始的时间,损害抗肿瘤免疫环境。有研究报道,233例姑息性化疗的mCRC患者,原位肿瘤相关并发症的发生率仅为11%,其中,约7%的患者需手术干预[24]。也有研究发现,原位肿瘤切除后接受全身化疗患者的存活率较单纯化疗患者的存活率有所提高,原位肿瘤切除后患者能获得较好的肿瘤学结局[25]。目前,不同研究中心针对原位肿瘤无症状时是否应手术切除的结论不一致,大多研究存在局限性。因此,原位肿瘤切除的具体效果仍需更多的多中心大样本随机对照试验进行深入探讨。

但当原位肿瘤出现如穿孔、梗阻或出血等情况时,姑息性手术可以避免患者因肿瘤进展而死亡。大部分肠道肿瘤出现急性并发症时,可以考虑原位肿瘤切除或姑息性造口术。一项随机对照临床研究表明,姑息性肿瘤切除患者的总存活率高于非手术治疗患者[26]。姑息手术对改善有症状的原位肿瘤患者的生存预后具有重要价值,针对不同情况的患者需结合实际情况选择个体化治疗方案,提高患者的生存获益。

3 总结与展望

由于肿瘤累及范围不同及异质性,mCRC的治疗目前仍存在诸多挑战。针对不同转移部位、侵袭范围选择适当的治疗方案需要多学科共同诊疗。适当时机、合理手术能改善生存,预防肿瘤相关并发症发生。随着生物分子靶向技术、生物信息技术的发展,探索肿瘤基因靶点及构建精准肿瘤诊疗模型可以在CRC早期诊断、指导临床治疗,改善预后,以及探索肿瘤异质性等方面发挥更大的价值。