周恩超教授治疗膜性肾病经验撷要

赵令富,周恩超

(南京中医药大学附属医院,江苏 南京 210029)

膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是以肾小球基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚为主要病理特征的一组疾病,临床表现则以大量蛋白尿、水肿等为主,是我国成人原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)常见的病理类型之一［1］。MN分为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)和继发性膜性肾病(secondary membranous nephropathy,SMN)。SMN多由自身免疫性疾病、感染、肿瘤、药物等病因或疾病继发引起,而病因不明者称之为IMN［2］。MN的发病机制尚未完全阐明,对于IMN患者临床采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗,但疗效欠佳,且长期应用不良反应较多［3-4］;而SMN患者主要是对因治疗。近年来中医药在治疗MN方面取得了不错的进展,且中医药不良反应小,疗效显著,具有较大的优势及潜力［5］。

周恩超,博士,主任中医师,博士生导师,邹燕勤国医大师传承工作室副主任,全国第二届“百名杰出青年中医”,国家第三批“优秀中医临床人才”,师承国医大师、全国著名中医肾病学家邹燕勤教授。周恩超教授从医近30载,长期致力于慢性肾脏病的中医机制和治疗学研究,在肾脏疾病的治疗上积累了丰富临床经验,临证治疗MN时从“本虚标实”入手,取得了较好疗效。笔者师从周恩超教授,随师侍诊,获益良多,现将周师治疗MN的经验总结如下, 以飨读者。

1 病因病机分析

中医古籍中并未直接记载MN的病名及描述,但根据其水肿、蛋白尿的临床表现特点,一般可归属于中医“水肿”“尿浊”“肾劳”“肾风”等范畴。根据其临床表现,周恩超教授认为,本病涉及肺脾肾三脏,以脾肾为关键。如《素问·至真要大论》所云“诸湿肿满,皆属于脾”;《素问·逆调论》云“肾者水脏,主津液”,脾主运化,为水液代谢的枢纽;肾主气化,为水液代谢的根本。《景岳全书·肿胀》进一步阐述了水肿发病的关键:“凡水肿等证,乃肺脾肾三脏相干之病。盖水为至阴,故其本在肾;水化于气,故其标在肺;水唯畏土,故其制在脾。”水为至阴,其本在肾,故其关键在肾。

MN还可见蛋白尿的临床表现,蛋白可相当于中医的“精”,《素问·六节脏象论篇》云“肾者主蛰,封藏之本,精之处也”。《诸病源候论·虚劳病诸候》曰“劳伤肾虚,不能藏于精,故因小便而精液出也”;“胞冷肾损,故小便白浊也”。肾藏精,肾虚则肾的封藏功能失司,肾气不固则精微物质下泄,可产生蛋白尿。《灵枢·口问》曰“中气不足,溲便为之变”。论述了脾虚不能升提,升清降浊失调,固摄无权,致精微物质下泄,而成蛋白尿。脾虚也可致肾失封藏,如《中西汇通医经精义·五脏所主》言:“脾土能制肾水,所以封藏肾气也。”肾失封藏,则精微物质下流［6］。

肺脾肾三脏功能失调,则水液代谢紊乱,水湿停聚,精微下泄,久病必瘀,血不利则为水,日久则致水湿、湿热、瘀血兼夹为病。周恩超教授还认为风邪对肾病的发生、发展起着重要的作用［7］。

概括而言,周师认为MN的病机总属“本虚标实”,本虚主要是脾肾不足,标实主要为风、湿、瘀等方面。脾肾不足,正气失调,加之风、湿等外邪乘虚而入,产生风、湿、瘀等病理产物夹杂阻于肾络,损伤脾肾功能,导致MN的发生。亦有学者专门调查分析了原发性MN的常见证型,也以“本虚标实”之证为主［8］。

2 治法用药特点

2.1健脾益肾扶正气 《素问·刺法论篇》曰“正气存内,邪不可干”,《素问·评热病论篇》曰“邪之所凑,其气必虚”。疾病的发生与正气的亏虚密切相关。周师强调脾肾不足、肾气虚惫是MN发病的根本,在治疗上注重健脾益肾、扶正固本。健脾常用甘淡平补之品,以防壅塞滞腻,益肾多用温养之类,须戒辛温大热之品,避免伤阴耗气,常用药有生黄芪、太子参、生山药、炒白术、酒萸肉、杜仲、续断、桑寄生、益智仁、女贞子、菟丝子、金樱子、茯苓、薏苡仁、芡实等。其中生黄芪的用量往往较大,黄芪有补气升阳、固表止汗、生津养血、利水消肿等功效,是治疗MN的组方配伍的常用药物［9］。《汤液本草·草部》评价黄芪“补肾脏元气,是上中下内外三焦之药”。药理研究表明,黄芪有免疫调节作用,具有抗氧化、改善微循环功能,能够延缓肾脏间质纤维化,防止肾小球及足细胞的损伤［10］。

2.2宣提开肺通水道 肺位于上焦,外合皮毛,开窍于鼻,司呼吸,主气机的宣发与肃降,能通调水道,为水之上源,是水液代谢的重要组成部分。《中医临床肾脏病学·病证篇》言:“蛋白尿的形成,病机复杂,或因正虚,或因邪实每呈虚实互见。但总由‘精微’下泄,故辨证除以本虚为主外,尚应注意邪实。”［11］又肺为娇脏,不耐寒热,易感受外邪。周师认为,外感之邪侵袭肺部,阻碍了肺通调水道、输布津液的功能,以致肺失宣降,水液不能正常排出,积于皮下,会加剧水肿病势;而肺肾两脏关系密切,如《灵枢·经脉》曰:“肾足少阴之脉……贯脊属肾络膀胱,其直者,从肾上贯肝膈,入肺中。”《灵枢·本输》言“少阴属肾,肾上连肺,故将两脏”。可见肺肾密切相关,外邪犯肺多先及咽喉,后传于肾,肾失封藏,则精微物质下泄,蛋白尿增加。周师认为此时应“急则治其标”。《素问·五常政大论》曰:“病在上,取之下;病在下,取之上。”周师依据“下病上治”法,取“提壶揭盖”之意,从肺治疗,从发病因素上治疗,既能增强人体正气,又可以透达腠理,使邪有出路,避免闭门留寇,临证时常选用桔梗、杏仁、枇杷叶、升麻、葛根、紫苏叶等,开宣肺气,通调水道,升提精微,使潴留的水液由汗液、尿液而出,对于MN久治无效者,在辨证汤剂中选取以上2味加入,每能出奇效。

2.3疏肝和络调气机 MN的病位主要在肾,但与肝亦密切相关。MN经久不愈,患者往往心生厌烦、情绪抑郁,郁怒伤肝,以致肝失调达,失于疏泄,而引发肝之气机郁滞,从而加重症情,愈发难愈。肝肾同属下焦, 肝主疏泄,肾主封藏,两者一泄一藏,相反相成。《灵枢·经脉》中有论述肾足少阴之脉“其直者,从肾上贯肝膈”,可见肝肾两脏经气互通。在MN中,肝之疏泄失常,常可导致肾失封藏,开阖失司,精微外泄而出现蛋白尿。肝失疏泄,气机紊乱,三焦水道失调,津液运行不畅而引发水肿。故周师认为,治疗MN还应重视情志调节,保持患者心情舒畅,肝气条达,久病者必参以疏肝和络,调畅气机之品,如柴胡、合欢花、郁金、川楝子、当归、赤芍等［12］。

2.4淡渗清利畅三焦 水湿是MN常见病理产物,湿为阴邪,易袭阴位,阻碍气机,且肾为阴脏,居于下焦,易受水湿侵犯,如《素问·至真要大论篇》言“湿气大来,寒水受邪,肾病生焉”,《温病条辨·上焦篇》中指出湿邪的特性,云:“其性氤氲黏腻,非若寒邪之一汗即解,温热之一凉即退,故难速解。”湿性黏滞,水湿日久,化生湿浊,易阻滞气机,致肾失气化,且水湿蕴久而化热,湿与热合,湿热绞缠难解,故湿邪是MN缠绵难愈、反复发作的重要病理因素。周师主张临证治疗MN宜用淡渗之品化湿利水,常选用车前子、茯苓皮、生姜皮、冬瓜皮、生薏苡仁、白茅根、猪苓、泽泻等。湿热为主者,须按上中下三焦分别论治,上焦湿热可用车前草、鱼腥草、芦根、白茅根、黄芩等;中焦湿热常选用茯苓、泽兰、泽泻、苍术、黄连、生薏苡仁等;下焦湿热则常用石韦、白花蛇舌草、凤尾草、荔枝草、黄柏等［7］。

2.5祛风通络贯始终 《素问·风论》言:“风者,百病之长也,至其变化乃生他病也。”风为百病之长,风性善行数变,又主开泄,善行入络。风邪内扰于肾,易致肾之气化不利,蒸腾气化失司,水液不循常道,水湿泛滥,弥漫全身;风邪内搅,肾失封藏,精微不固,则尿中蛋白难消。临证时,周师十分重视“风邪致病”病机,多从风论治,强调祛风通络,甚或搜风剔络。《神农本草经百种录·上品》曰:“凡药之质轻而气盛者,皆属风药。”风药味辛,具有升、散、行的特性,能直接祛除风邪,可用于调治风脏相关性的病症［13］。周师临床常用解表祛风药、藤类祛风药和虫类搜风药。对外感风邪为病的MN早期,治以疏风解表宣肺,临证常选解表祛风药,如荆芥、桑叶、蝉蜕、金银花、连翘、防风、桔梗、牛蒡子、紫苏叶、玄参等。又风邪易夹他邪,还应配合使用雷公藤、青风藤、络石藤、昆明山海棠、鬼箭羽、羌活、独活等藤类祛风药物搜风通络,祛邪外出,如《本草便读》所谓:“凡藤蔓之属,皆可通经入络,该藤者缠绕蔓延,犹如网络,纵横交错,无所不至。”对于病程久、难治性、反复性的MN,还需搜风剔络,则重用虫类搜风药以搜风剔邪,畅达肾络,常选用全蝎、僵蚕、水蛭、地龙等。

2.6活血化瘀生新血 《临证指南医案》曰:“经年宿病,病必在络。”肾病日久,湿浊郁滞,气机不利,肾络失调,血流不畅,形成瘀血,以致肾络瘀阻。又《血证论·总论》有言“瘀血化水亦发水肿,是血病而兼水也”。血行不畅,瘀阻肾络,络脉受损,导致肾失开合,气化不利,进而会影响水液代谢,或瘀血阻滞三焦,水道失司,形成水肿。随着疾病病程进展,瘀血阻碍气机,加重湿浊,蕴而化热,湿热瘀阻,形成“癥结”,胶着不化,进一步加重病情。周师认为,MN病势缠绵,病程长久,治疗效果不佳,可考虑从瘀论治。因此,周师十分重视活血化瘀法的应用,使瘀血去,新血生,肾络通。临证中,对于病程短、病情较轻者,周师常用和血行瘀药或配伍少量活血化瘀药,如:当归、赤芍、川芎、桃仁、红花、丹参、丹皮、生地、失笑散、益母草、泽兰、大黄等。而病程长,久治无效者,此时湿浊瘀毒等病理产物已深入肾络,寻常的活血化瘀药已难以到达病所,须用水蛭、土鳖虫、地龙、全蝎、蜈蚣等虫类药,以达破瘀通络之功。虫类药物性善走窜,能攻坚破血,善入微里之处,长于搜剔伏邪。其中水蛭与土鳖虫破癖积、通经络,如张锡纯之谓水蛭“破瘀血而不伤新血,专入血分而不伤气分”,对于MN久治无效之水肿或难消之蛋白尿,周师临床上常配以此二物。

3 验案举隅

案1:患者,男,57岁,2017年2月7日初诊。主诉:双下肢水肿9月余。患者2016年5月因双下肢水肿于当地医院就诊,查生化:肝酶正常,白蛋白(ALB)26.1 g/L,尿素氮(BUN)6.14 mmol/L,血肌酐(SCr)78.1 μmol/L,尿酸(UA)414 μmol/L。行肾穿刺活检示:膜性肾病。2016年10月查24 h尿蛋白定量(24-UTP)3.65 g/d。2017年1月查尿常规:尿蛋白(Pro)()。刻下:腰酸痛,劳累后加重,双下肢水肿,纳寐可,夜尿1～2次,大便调,舌淡,边有瘀线,苔黄腻,脉弦。否认既往慢性病史。西医诊断:肾病综合征,膜性肾病。中医诊断:水肿,脾肾亏虚、湿热瘀滞证。处方:黄芪30 g、太子参15 g、生山药10 g、炒白术10 g、酒萸肉10 g、青风藤15 g、全蝎6 g、僵蚕15 g、蝉蜕10 g、白花蛇舌草30 g、桃仁10 g、红花10 g、川芎15 g、土鳖虫10 g、茯苓皮30 g、车前子30 g、菝葜30 g、肿节风15 g。28剂,1剂/d,每日2次,水煎服。服药后症状好转,继续服药,每月来诊调方。

三诊:2017年4月11日,患者下肢水肿消,近期偶有咳嗽,纳寐可,二便调,舌淡,边稍有齿印,苔薄黄腻,脉细弦。2017年4月6日查24-UTP 2.15 g/d。处方:2017年2月7日方青风藤加量至30 g,全蝎加量至8 g,加鹿衔草30 g、金樱子20 g、升麻15 g。28剂。

八诊:2017年8月29日,患者诉近期大便不成形,余无特殊不适,纳寐可,小便调,舌质由淡转为淡红,边有齿印,苔薄黄腻,脉弦。查体:左下肢胫骨面稍肿。近期24-UTP波动在1.11～3.31 g/d,2017年8月27日查24-UTP 1.11 g/d。处方:2017年4月11日方去白花蛇舌草、桃仁、茯苓皮、金樱子,加芡实30 g、石韦30 g、桔梗10 g、炒牛蒡子15 g、益母草30 g、生地黄15 g。28剂。

十三诊:2018年1月16日,患者近期精神佳,纳寐可,二便调,舌边红,体胖大,苔薄黄腻,脉细弦数。查体:双下肢不肿。近期24-UTP波动在0.61～1.89 g/d,2018年1月14日查24-UTP 0.61 g/d,2017年10月21日查三酰甘油2.9 mmol/L。处方:2017年8月29日方车前子减量为10 g,肿节风加量至30 g、桔梗加量至15 g,加荷叶15 g、雷公藤15 g。28 剂。

患者服药后无明显不适,继续服药,每月来诊调方。2018年3月24日复查24-UTP 0.22 g/d;2018年6月16日复查24-UTP 0.02 g/d。随访4年,24-UTP基本稳定在0.15 g/d以下。

［按］ 本案患者诊断为膜性肾病,中医辨病为“水肿”。周师认为患者双下肢水肿,腰酸痛,舌淡,舌边有瘀线,苔黄腻,脉弦,为脾肾亏虚,湿热瘀滞之证。脾肾亏虚,气血不足,腰府失养,可见腰酸痛、舌淡。脾失转输,肾失蒸化,则水湿内停,外溢肌肤,故见下肢水肿。久病必瘀,水湿日久化热,湿热瘀滞,故舌边有瘀线,苔黄腻,脉弦。湿热瘀滞,阻滞肾络,不通则痛,故见腰痛。治以益肾健脾、淡渗清利、活血化瘀、祛风通络为主。取黄芪、太子参、生山药、炒白术、酒萸肉以健脾益肾,茯苓皮、车前子淡渗利水,桃仁、红花、川芎、土鳖虫活血化瘀,青风藤、全蝎、僵蚕、蝉蜕、肿节风祛风通络,白花蛇舌草、菝葜清热解毒除湿。三诊时患者下肢水肿消,近期偶有咳嗽,周师加鹿衔草、金樱子补肺益肾,升麻开宣肺气,通调水道,升提精微,并加大青风藤、全蝎用量,重在祛风通络。八诊时患者诉近期大便不成形,故去桃仁以减润肠之力;患者水肿渐消,唯左下肢胫骨面稍肿,舌质已由淡转为淡红,边有齿印,苔薄黄腻,提示正气渐复,水未盛,热邪渐退,湿气犹在,去白花蛇舌草、茯苓皮、金樱子,加芡实健脾益肾,固涩精微,石韦淡渗利湿,桔梗宣提开肺,通调水道,益母草活血通络,生地黄养血和络,牛蒡子祛风通络。十三诊时患者水肿不显,故车前子减量;患者诸症缓解,说明药中病机,当继进前法,巩固疗效,桔梗加量开肺气,通水道,肿节风加量,并加用雷公藤以祛风除湿,通络解毒;考虑患者近期三酰甘油偏高,故加荷叶降脂泄浊。患者服药后症状好转,每月来诊调方。随访4年,病情稳定无复发。

案2:患者,女,57岁,2020年3月17日初诊。主诉:双下肢水肿2年。患者近2年双下肢水肿,未予重视。2019年4月因胆囊结石住院,查24-UTP 3.6 g/d;血生化:ALB 27.5 g/L,BUN 6.02 mmol/L,SCr 84.6 μmol/L;肾B超无异常,行肾穿刺活检示:膜性肾病Ⅲ期。口服缬沙坦80 mg每日1次、百令胶囊3粒每日3次治疗。2020年1月复查24-UTP 2.83 g/d;血生化:ALB 29.8 g/L,BUN 4.35 mmol/L,SCr 74.9 μmol/L。2020年3月17日查尿常规;Pro()。刻下:双下肢凹肿,疲劳乏力,腰酸,纳寐可,二便调,舌淡红,苔薄黄,脉细。既往有高血压病病史。西医诊断:肾病综合征,膜性肾病Ⅲ期,高血压病。中医诊断:水肿,脾肾气虚、湿郁络阻证。处方:黄芪30 g、太子参15 g、生山药10 g、炒白术10 g、酒萸肉10 g、全蝎6 g、僵蚕10 g、蝉蜕10 g、白花蛇舌草15 g、红花10 g、川芎10 g、土鳖虫10 g、茯苓皮50 g、车前子50 g、石韦30 g、益母草30 g。28剂,1剂/d,每日2次,水煎服。并予雷公藤多苷片20 mg每日2次口服。

二诊:2020年4月14日,患者双下肢水肿较前减轻,精神较前改善,乏力时作,纳寐可,二便调,舌淡红,苔薄黄,脉细。复查24-UTP 1.45 g/d。前方川芎加至15 g。28剂。继服雷公藤多苷片。

三诊:2020年5月5日,患者双下肢水肿较前明显减轻,疲劳乏力偶作,纳寐可,二便调,舌淡红,苔黄微腻,脉细。2诊方石韦加至50 g,加昆布10 g。28剂。继服雷公藤多苷片。

此后患者门诊定期随诊,2021年4月2日复查24-UTP 0.87 g/d,2021年6月2日复查24-UTP 0.59 g/d。

［按］ 本案患者诊断为膜性肾病Ⅲ期,中医辨病为“水肿”。周师认为患者双下肢水肿呈凹陷性,伴有疲劳乏力,腰酸,为脾肾气虚,湿瘀交阻于肾络,水湿内停。脾肾气虚,水湿输布失常,泛溢肌肤而见下肢水肿。脾肾气虚,气血运行不畅,瘀血阻滞,瘀阻水停,久病入络,肾络不利,可见腰酸、乏力。结合舌脉,辨证为脾肾气虚、湿郁络阻,治拟益肾健脾、渗湿通络之法。方用黄芪、太子参、生山药、炒白术、酒萸肉补气健脾益肾,红花、川芎、土鳖虫化瘀通络、活血利水,全蝎、僵蚕、蝉蜕祛风通络,茯苓皮、车前子、石韦、白花蛇舌草、益母草利水渗湿消肿。再予雷公藤多苷片祛风除湿,通络解毒。二诊时患者水肿减轻,川芎加量以行气活血,气畅水行,改善水肿。三诊时水肿渐减,石韦加量,加用昆布共凑利水消肿之功。此后门诊随诊,诸症好转。

4 小 结

MN因其具有起病隐匿、病情缠绵的特点,故临床治疗较为棘手。周恩超教授根据多年的临床经验,认为膜性肾病的病机总属“本虚标实”,本虚主要是脾肾不足,标实主要为风、湿、瘀等方面。周恩超教授基于此病机本源在临床上运用中医药辨治MN,主张健脾益肾扶正气,宣提开肺通水道,疏肝和络调气机,淡渗清利畅三焦,祛风通络贯始终,活血化瘀生新血,故在临床中取得满意疗效。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。