蓝斑核与学习记忆

梅书雅,张 宁(综述),刘 奇,乔海法(审校)

(1.陕西中医药大学针灸教研室,陕西 咸阳 712046;2.陕西中医药大学实验针灸学教研室,陕西 咸阳 712046)

蓝斑核(locus coeruleus,LC),简称蓝斑,亦称青斑核,是位于脑干的一个神经核团[1]。其功能涉及学习记忆、注意力、觉醒、睡眠-觉醒周期、焦虑、疼痛、情绪以及脑能量代谢等多个方面[2-6]。近年来,研究表明,LC与学习记忆密切相关[7],在记忆形成和提取的各个阶段均发挥重要作用,其神经元密度的降低是认知衰退的重要病理因素[8]。现就LC与学习记忆的最新研究进展予以整理、分析、探讨,以期为深入认识LC在学习记忆中的作用提供参考。

1 学习与记忆概述

学习和记忆是脑的高级功能之一,是一切认知活动的基础[9]。学习主要有非联合型和联合型学习2种形式,前者比较简单,不需要在2种刺激或刺激与反应之间建立联系,只要单一刺激的重复进行即可产生,后者相对复杂,需要2种刺激或一种行为与一种刺激之间在时间上很接近地重复发生,最后在脑内逐渐形成联系的过程。人类的学习方式多数是联合型学习,如条件反射的建立和消退。根据记忆储存和提取方式可划分为陈述性记忆和非陈述性记忆,根据记忆保留的时间长短则划分为短时程记忆(short-term memory,STM)和长时程记忆(long-term memory,LTM)。STM主要与神经元的活动及神经元之间的联系有关,涉及的脑区主为海马负责[10]。LTM的形成是海马和其他脑区内对信息进行分级加工处理的动态过程,且与新突触的建立有关[11]。此外,STM可向LTM转化,其中海马在转化、巩固中发挥重要作用[12]。

2 LC的结构与功能

LC解剖构造位于三叉神经中脑核内侧、第四脑室底与侧壁交界处室底灰质的腹外侧区,从面神经核水平一直延伸到中脑下丘平面尾侧[1]。LC是脑干中的一个神经核团,由许多中等大小的神经元构成,其中以大量含黑色素的去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)能神经元为主,该神经元具有广泛的分支轴突,投射到新皮质、海马、杏仁核、丘脑、小脑和脊髓等[13]。其次是胆碱能神经元、促肾上腺皮质激素释放激素神经元(corticotropin releasing hormone,CRH)等,此类神经元通过神经纤维投射到全脑各个部位,进而影响脑的整体活动。LC在中枢神经系统的广泛投射(海马、下丘脑、皮质、杏仁核等多个脑区均为其神经元投射的下游脑区)在认知功能、睡眠/觉醒状态、运动控制、奖励机制、情绪调控、应激反应以及压力反应等的调节中具有重要作用[14-15]。

3 LC与学习记忆

研究表明,LC功能与学习记忆密切相关,对学习记忆的形成和巩固发挥重要作用[7]。LC的神经纤维主要投射于海马体(hippocampus,HPC)、基底外侧杏仁核(basolateral amygdala,BLA)、腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)和前额叶皮质(prefrontal coretex,PFC)等脑区。HPC是由DG区(dentate gyrus,DG)以及CA1、CA2、CA3、CA4等亚区构成,是研究学习记忆的重要部位。LC是中枢神经系统中去甲肾上腺素能和多巴胺能神经投射的主要来源,对基于海马体的陈述性记忆形成至关重要[16];海马LC终末神经递质NE和多巴胺(Dopamine,DA)的共同释放在海马记忆处理的各个阶段均发挥作用[17]。

3.1LC-杏仁核环路与学习记忆 杏仁核又称杏仁核复合体,是边缘系统的一部分,位于颞叶前部、侧脑室下角尖端上方,附着在海马的末端的一群核团簇[18]。通常被分为3组:基底外侧核(basolateral nuclei,BLN)、皮层内侧核(corticomedial nuclei,CMN)和中央核(central amygdaloid nucleus,CeA)。杏仁核与视听觉皮层(visual auditory cortex,VAC)、PFC、岛叶、HPC及纹状体(corpus striatum,CS)等均有神经纤维相联系。主要包括产生、识别和调节情绪,以及调控学习记忆等。其中BLA在巩固情绪记忆中具有重要作用[19]。

杏仁核内的记忆调节是一个复杂的过程。有研究报道,杏仁核接受大量来自脑干LC的NE神经支配,其行为学、药理学及脑损毁研究表明,LC-杏仁核这一神经通路在调控大脑对情绪性刺激及长时记忆的形成过程中有重要的作用[19-20]。另有研究表明NE系统在BLA调节记忆中起关键作用,主要是与NE能通过激活β-肾上腺素受体有关[19]。BLA内的β-肾上腺素能受体还可介导许多其它调控记忆的神经递质对杏仁核依赖性记忆的影响,如阿片肽、应激激素、γ-氨基丁酸(γ-aminobutytric acid,GABA)等。其中阿片系统调控杏仁核内记忆的形成受杏仁核内的NE能系统调节,相应地应激激素在情绪事件之后得以大量释放,并强烈依赖于BLA,同样受NE能系统介导而影响记忆的形成和巩固[20];GABA是哺乳动物大脑中广泛分布的最重要的抑制性神经递质,影响约50%中枢神经元的功能,近年来研究显示GABA与学习记忆有着密切联系,主要是通过与其离子型与代谢型受体GABAA受体,GABAB受体等结合以发挥调节学习记忆功能的效应[21]。因此,LC-NE系统对BLA神经元活动主要表现为抑制性效应,并为β肾上腺素能受体所介导,对情绪相关的学习记忆的调节具有重要作用。

3.2LC-海马环路与学习记忆 LC的神经支配对学习记忆的形成和巩固发挥着重要作用[22]。LC的大量神经纤维投射到海马各亚区,通过轴突末端释放相关神经递质调节信息传递。其在海马释放NE/DA是其调控学习以及记忆提取、巩固的重要途径[7]。研究报道,海马有快速获取一次性经验记忆的生理基础,其中经验的新奇成分促进了记忆的快速形成。在记忆编码过程中,从LC到CA3的神经调节输入对促进新的情境学习是必要的。暴露于新环境中沉默的LC活性降低了再次暴露于同一环境时CA3神经元和下游CA1神经元中的痕迹细胞(engram cell,EC)集合随后的再激活,从而促进新的情境学习。且在新的和熟悉的环境中重新激活的细胞的钙成像显示,记忆编码时LC输入的抑制在CA3神经元中导致更多可变的场电位,这对于海马中持久记忆的形成至关重要[23]。

3.3LC去甲肾上腺能和多巴胺能神经支配与学习记忆 NE和DA属于儿茶酚胺类神经递质[24],能够让大脑活跃起来。LC儿茶酚胺神经元支配其与注意力、觉醒、睡眠-觉醒周期、学习、记忆、焦虑、疼痛、情绪和脑代谢的调节有关[6,24]。这种儿茶酚胺能调节海马记忆的编码、巩固、恢复和逆转[25]。在特定形式的海马记忆处理中,去甲肾上腺素能调节由多巴胺D1/5受体的DA信号补充[15]。LC在记忆处理的所有阶段中起作用,若其发生退行性变(神经元丢失、密度降低、退化等)可影响到神经退行性疾病的进展,如阿尔茨海默病出现记忆过程的功能障碍,以及与注意力和任务完成相关的功能受损,研究显示其临床表现与50%的LC神经元群退化引起儿茶酚胺能丧失调节有关[6],表明LC是临床评估神经退行性疾病发生与发展的重要目标工具。

3.3.1LC去甲肾上腺能神经支配与学习记忆 在中枢系统内,NE能神经元的胞体主要集中于脑干中的延髓和脑桥,其中LC是中枢合成NE和提供NE能神经递质系统的主要部位。从LC中发出的NE能神经纤维通过上行通路投射到中脑、丘脑、边缘系统和几乎所有的新皮层;通过小脑上脚投射到小脑皮层和核团;通过下行通路投射到低位脑干(迷走神经背核,下橄榄复合体)以及脊髓前角和后角神经元,从而构成中枢NE能神经系统[26]。NE是一种极为重要的儿茶酚胺类神经递质/调质,其投射广泛分布于中枢和外周神经系统,直接或间接参与机体多种生理功能作用,如学习记忆、睡眠/觉醒、伤害性感觉和焦虑等生理功能的调节[26-27]。

LC中的NE能神经元在包括学习和记忆在内的许多功能中发挥关键作用,与其在整个大脑中广泛发送投射相关。LC-NE能系统是支持与复杂世界互动和导航的神经结构的关键组成部分,有助于启动、维持行为和前脑神经元活动状态,以收集感觉信息(如清醒)。亦可在清醒状态下通过皮层和皮层下感觉、注意和记忆回路中的各种浓度依赖性动作调节显著感觉信息的收集和处理,若系统神经传递失调,会导致认知和/或认知功能障碍[28]。有研究指出,LC中的NE能神经元在大脑中的广泛投射还涉及参与情绪联想学习的杏仁核和mPFC等区域,mPFC对促进学习规则改变时的灵活性非常重要[29],但这一小部分神经元如何调节这些部分不同的过程尚不清楚。

LC通过强大的纤维投射与背侧海马相连,参与调节海马记忆的编码、巩固、恢复和逆转。海马长时程增强(long-term potentiation,LTP)被认为是研究学习与记忆功能的经典细胞模型,多种学习记忆损害性疾病都被证实与LTP障碍有关。LC去甲肾上腺素参与调节海马记忆,是通过激活LC和随后以长时程抑制(long-term depression,LTD)和LTP的形式促进海马的长期可塑性调节记忆和改变记忆储存的[17-30]。由LC激活驱动的去甲肾上腺素能系统在调节和指导海马突触效能的变化中发挥关键作用。LC释放NE以回应新奇事物,LC激活引起基于海马的学习增强,并促进与空间学习相关的LTD和LTP形式的突触可塑性[31]。最新研究报道,NE和DA从LC终末共同释放到海马,通过增强海马LTP进而改善空间学习记忆,促进长期突触可塑性和记忆的调节,增强记忆巩固[32]。在觉醒和新奇感之后被激活,通过随后的NE释放和LC靶点的肾上腺素能受体突触后激活,增强了海马的诱发反应,改变了可塑性相关的信噪比,启动基于海马的长期记忆的持续性,促进了上下文学习,增强了日常记忆[33]。NE是一种表观遗传修饰的诱导因子,调节突触长期可塑性的转录控制,以调控记忆储存的持久性[17,34]。电刺激LC或背侧去甲肾上腺素能束有助于在线性迷宫中恢复记忆,提示LC刺激诱导下游脑区(如杏仁核和HPC)释放NE,参与记忆巩固[35]。研究报道,AD相关的认知和行为症状,与LC的NE系统通过炎症作用调节大脑中AD病理学的清除有关[36],因此,该系统很可能是治疗记忆和/或唤醒功能障碍的药物干预的靶点。

3.3.2LC多巴胺能神经支配与学习记忆 多巴胺能系统主要位于中脑,是一个可精确定位多巴胺神经元及其神经纤维投射的脑区[37]。该神经系统主要分为上、下行多巴胺神经纤维投射系统以及导水管和室周的多巴胺局部神经纤维投射系统。多巴胺能系统包括多巴胺能神经元及其受体以及多巴胺神经递质等,作为中枢神经系统重要构成部分,多巴胺能系统在调节认知功能、精神活动、运动控制、奖赏以及成瘾等方面发挥重要作用[38]。LC是第三大多巴胺来源脑区[39]。近年来,越来越多的研究聚焦于LC-HPC环路多巴胺能神经投射在认知调控中的作用。

LC神经元多巴胺能轴突和随后在背侧海马CA1区释放的多巴胺神经递质在调节空间学习记忆中发挥重要作用。LC-海马CA1区释放的DA通过调控可塑性相关蛋白的转录和翻译,影响树突棘的形成,并对海马突触LTP和LTD产生重要影响,进而参与记忆的形成[7]。研究表明,LC的电刺激或药理学激活可增加CA1区DA水平,增强突触传递,以参与记忆形成[40]。多项研究显示,腹侧海马接收大量来自腹侧被盖区多巴胺能投射,而背侧海马(dorsal hippocampus,dHPC)的CA1区接收更多来自LC的多巴胺能投射。LC-CA1区神经投射与认知功能的建立密切相关,采用光遗传技术激活LC-CA1区神经投射可增加CA1区多巴胺的释放,进而增强空间学习能力记忆和突触功能[22,40]。经免疫荧光检测表明LC含有大量的TH+神经元(合成NE和DA的限速酶),该神经元神经纤维投射到背侧HPC,并在CA1、CA3和DG脑区直接释放DA,巩固海马依赖性长时程记忆[41],且LC-TH+神经元可以与海马中DA可能的共同释放一致的方式介导编码后记忆增强[39]。越来越多的证据表明,DA信号通过HPC中的D1/D5受体传递,是突触可塑性和记忆持续性所必需的,在记忆增强中起着重要作用[42]。可见,LC多巴胺能神经支配在认知功能改善中发挥关键作用。

3.4LC神经元强直性和相位性放电与学习记忆 LC神经元有强直性和相位性2种放电活动模式[6,43],其中强直性放电模式表现为相对低频率、持续和高度规律,还具有状态依赖性,即在运动过程中表现出最高的放电率(安静清醒2 Hz;主动清醒2 Hz),慢波睡眠(1 Hz)时的频率较低,而且在快速眼动或反常睡眠期间几乎保持沉默[15]。一般来说,LC放电率的变化预示着行为状态的变化。在清醒时,LC神经元强直性放电率的持续增加是由环境刺激引起的,这些环境刺激引起脑电图和唤醒或注意的行为指数的持续增加(高唤醒条件下的强直性放电率高达15 Hz),而相位性放电率是在LC神经元响应显著的感觉刺激时表现出增加,但潜伏期相对较短(大鼠为15～70 ms),由2～3个动作电位的短暂爆发组成,随后是更长时间的放电活动抑制(300～700 ms)。相位性LC反应习惯于重复刺激呈现,伴随着定向反应的习惯化。此外,在使用条件刺激的警惕性测试中,相位性放电与持续注意密切相关,且部分依赖于强直性活动水平。同时较高水平的强直性放电活动也与较不稳定的相位性放电活动相关,例如,提高强直性放电活动的应激源减少了感觉驱动的相位性放电。在警戒范式中观察到与强直性放电水平升高相关的相位性放电减少[15]。

研究报道,LC神经元的这2种放电活动模式参与学习记忆的调控[7,43]。学习记忆过程十分复杂,LTP和LTD作为突触可塑性的2种不同表达方式,是学习记忆活动的细胞水平的生物学基础,与记忆的形成和维持有关[44],LTP具有强化长时程记忆的过程,LTD为长时程记忆的有序形成过程起着重要的调节作用,因而LTP或LTD功能的损害会阻碍长时程记忆的形成[45]。在海马中,LC神经元的强直性和相位性放电模式调节LTP和LTD,对可塑性相关蛋白的mRNA表达和转录进行差异调节。这些蛋白质通过突触后树突棘的扩张和收缩帮助树突棘的结构改变,即sLTP和sLTD。

突触可塑性被认为是学习与记忆的重要细胞学基础[46],LC神经元的放电在长期突触可塑性中起着关键作用,不仅通过增强啮齿类动物的LTP,而且通过促进LTD作为记忆储存的细胞机制[6]。亦有研究指出LC神经元的强直性放电可促使LC传出纤维中NE的释放,而相位性放电则能够促进NE和甘蓝素和/或其他肽的释放[15],并通过LC-NE系统调控学习与记忆。

4 小结与展望

现对近年来LC与学习记忆相关研究进行整理,初步总结概述了LC在学习记忆调控中的作用机制。目前,相关研究采用神经科学领域前沿技术方法,如光遗传学、化学遗传学、电生理、功能影像等,并结合病毒示踪以及行为学等方法,就LC-杏仁核环路(调控大脑对情绪性刺激和促进长时记忆的形成)、LC-海马环路(海马是LC的主要下游脑区之一,参与海马相关学习以及记忆提取、巩固的调控)以及LC-NE和DA能神经支配(LC中NE和DA的释放支配并参与学习记忆的形成和提取)与学习记忆的关系进行了多角度、深层次的研究。为解开中枢神经系统及外周神经系统复杂的投射网络提供了一种可行的研究方法,将有助于开发以LC为出发点的治疗策略。但在LC神经元2种放电模式和神经元放电调控LTP和LTD是如何更加具体影响学习记忆活动这点,还有待进一步深入探讨和研究,其可能为认知功能障碍相关疾病的治疗提供较为前景的指导方案。