基于政策梳理的古代经典名方中药复方制剂转化探讨

李月 高敏洁 高静

（上海药品审评核查中心 上海 201210）

古代经典名方是指至今仍在广泛使用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂[1]，是中医药宝库中的精华。这些方剂沿用至今，其临床应用价值受到历代中医学者的广泛尊崇和肯定。古代经典名方中药复方制剂则是指基于古代经典名方研发的中药复方制剂，它们除保留了古代经典名方的良好药效外，还具有显著的用药便利性。研发此类中药不仅能造福广大民众，也有利于传统中医药的传承、发展和走向世界。

但是，对于中药制剂，应用西药评价体系来进行临床评价因未考虑中医药临床治疗的特点，中药制剂的临床价值往往不能得到很好的体现。为此，我国发布了一系列政策文件，以期在保证民众用药安全、有效的前提下大力促进古代经典名方中药复方制剂的转化，惠及广大民众。经过十几年的努力，我国古代经典名方中药复方制剂注册申报的简化审批要求已然清晰，申报资料要求和相关研究技术指导原则也已基本完善，首个按古代经典名方目录管理的中药复方制剂已于2022 年底获准上市，更有大量企业在该研发方向上进行了布局。为进一步理清脉络，加深对相关政策的理解，本文以《中华人民共和国中医药法》[1]和2020 年版《药品注册管理办法》[2]的公布日期为时间分界点，将与古代经典名方中药复方制剂研发申报相关的政策文件分为3 个阶段来进行梳理、分析，并结合行业发展现状提出思考和建议。

1 政策梳理、分析

1.1 明确简化审评审批方向阶段（2007—2017 年）

早在发布2007 年版《药品注册管理办法》[3]时，国家食品药品监督管理局就在附件1《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》中提到，对于原注册分类6 的“中药复方制剂，根据处方来源和组成、功能主治、制备工艺等可减免部分试验资料，具体要求另行规定”。与此配套，2008 年1 月国家食品药品监督管理局发布了《中药注册管理补充规定》[4]，其中首次提到对于来源于古代经典名方的中药复方制剂，符合文件规定条件的可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产，而不需要进行临床研究。这可大大缩短古代经典名方中药复方制剂的研发周期。但该文件发布后，具体的名方目录和申报细则迟迟没有公布，致使古代经典名方中药复方制剂的研发和申报基本处于停滞状态。2015 年8 月发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[5]中再次提出“鼓励以临床价值为导向的药物创新”“要简化来源于古代经典名方的复方制剂的审批”；2017 年7 月起施行的《中华人民共和国中医药法》则首次从法律层面明确提出了“生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时可以仅提供非临床安全性研究资料”的简化审批要求。《中华人民共和国中医药法》还明确了要制定古代经典名方目录及其管理办法和确定具体的责任机构，体现了国家大力发展传统中医药的意志和坚持简化古代经典名方中药复方制剂审评审批的决心，由此再次激发了企业对古代经典名方中药复方制剂的研发热情。不过，由于缺乏细化规定，企业仍较难开展具体的研发工作。

1.2 明确简化审评审批模式阶段（2018—2019 年）

在《中华人民共和国中医药法》的推动下，2018年4 月第一批古代经典名方目录公布，同年6 月国家药品监督管理局发布了《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》（以下简称《名方制剂简化审批规定》）[6]。《名方制剂简化审批规定》对2008 年《中药注册管理补充规定》中提出的可实施简化注册审批应符合的条件作了更清晰、更合理的规定（表1）：一是根据对中药材安全性的深入认识，缩小了中药复方制剂处方中不可含有的毒性药材范围，同时增加了对经现代毒理学研究证实有毒性的药味使用的限制；二是为尊重古代经典名方在急症、危重症中的使用历史，取消了对危重症患者使用的限制；三是对制剂剂型提出了明确要求，避免因剂型因素导致的作用差异，尽可能还原历史方剂的药用效果。《名方制剂简化审批规定》明确了适用简化审批流程的中药复方制剂的具体条件，这对企业研发古代经典名方中药复方制剂具有实际指导意义。2019 年3 月《古代经典名方中药复方制剂及其物质基准申报资料要求（征求意见稿）》[7]公布，虽然这不是正式稿，但已能为古代经典名方中药复方制剂的研发提供有价值的参考。至此，古代经典名方中药复方制剂简化审评审批模式得到确定，相关政策文件已具有一定的可操作性，对此类制剂的研发起到了实质性的推动作用。

表1 实施简化注册审批的古代经典名方中药复方制剂应当符合的条件

但该简化审评审批模式在实际实施过程中仍面临一些问题，如《名方制剂简化审批规定》中对“经典名方物质基准”提出的审核要求就会使得简化审批不能得到很好的体现。《名方制剂简化审批规定》第六条规定，申请人应当按照古代经典名方目录公布的处方、制法研制“经典名方物质基准”；第九条、第十条规定，首家企业提交经典名方物质基准申报资料后需先公示6 个月，经审核形成统一标准后再公示3 个月，收集反馈信息修订、审定后才可公布（可能出现审核不通过的情况）。《名方制剂简化审批规定》中明确要求古代经典名方中药复方制剂的关键质量属性应与经典名方物质基准确定的关键质量属性一致，故制剂研发须待物质基准确定后才能进行。此外，企业需要根据古代经典名方目录中的原文自行对方剂中的具体药味、饮片炮制要求、制法等关键信息进行考证，使得不同企业在同一首方剂的考证上均须投入相当的时间和资源，并可能由于历史悠久、不同时代度量衡的差异、考证人员水平不一等原因，各企业考证出的药材基原、炮制方法和饮片用量等内容大不相同，经审核形成统一标准后，企业还需进行相应的调整研究，进一步拉长古代经典名方中药复方制剂的研发时间。

前期巨大的投入、后期结果的不确定性，以及长于预期的研发周期，导致企业对古代经典名方中药复方制剂的研发热情有所退却。为此，国家很快做出了政策调整，2019 年10 月发布的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》[8]中明确要求，相关责任机构“要制定古代经典名方目录中收载方剂的关键信息考证意见”。同时，该文件还首次提出，要加快构建中医药理论和人用经验与临床试验相结合的中药注册审评证据体系，将现代药物评价体系与传统中医药特点相结合，为我国传统中药提供新的科学评价思路。这样，古代经典名方的关键信息考证已明确由国家相关部门承担，此举可使产业节减大量的时间和资源，但关于物质基准申报过程需时较长的问题仍没有得到解决。

1.3 完善配套文件阶段（2020 年—至今）

2020 年版《药品注册管理办法》第四条规定，中药注册按照中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等进行分类。2020 年10 月国家药品监督管理局又发布了《中药注册分类及申报资料要求》[9]，将古代经典名方中药复方制剂分为两类管理，即按古代经典名方目录管理的3.1 类制剂和按其他来源管理的3.2 类制剂，并明确对于3.1 类制剂不再需要经典名方物质基准统一标准，各企业可自行开展物质基准研究，自行制定本企业产品的质量标准。这再次从政策上对3.1 类制剂的注册申报进行了简化，解决了物质基准申报过程需时较长的问题。对于3.2 类制剂，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称国家药品审评中心）也提出，在满足一定条件下，经与药品监管部门沟通，可将人用经验数据直接用作支持产品上市注册的关键性证据[10]。若企业在研发过程中遇到问题，还可根据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》[11]与国家药品审评中心进行具体沟通。为了能在保证古代经典名方中药复方制剂安全、有效，促进其高质量发展的前提下有效指导企业的研发活动，国家药品审评中心已发布了一系列的技术指导原则（表2）。此外，2023 年2 月国家药品监督管理局又进一步发布了《中药注册管理专门规定》[12]。至此，关于古代经典名方中药复方制剂的注册申报政策要求已清晰、明确，申报资料要求及相关研究技术指导原则等配套文件也基本完善。

表2 古代经典名方中药复方制剂研发相关的技术指导原则

2 讨论与建议

通过政策梳理、分析可知，目前古代经典名方中药复方制剂注册申报要求明确，审批模式清晰，技术指导原则等政策文件也基本完善。但迄今仅有1 个古代经典名方中药复方制剂注册申报成功，是否还存在着影响此类制剂研发进程的堵点问题呢？对此，我们对在上海的古代经典名方中药复方制剂研发企业进行了调研，结果发现影响此类制剂研发的问题主要在于方剂处方关键信息的考证和制剂的药学研究两个方面。首先，《中药注册分类及申报资料要求》要求企业申报的制剂处方关键信息与国家公布的方剂处方一致，但关键信息的考证过程较为复杂，国家公布关键信息需要时间，致使企业研发活动延后。至于已经自行完成关键信息考证并已开展研发工作的企业，若关键信息与日后国家公布的关键信息不一致，后续问题处理亦较复杂。其次，企业反映药学研究要求过高，基于现在中药材生产和中成药研发状况，要完全达到要求困难重重。

针对上述两方面的问题，我们分析、建议如下。

1）目前国家公布的古代经典名方目录共含107 首方剂，其中32 首的关键信息已于2022 年9 月底前公布，余下75 首的关键信息尚未公布。对于尚未开展这75 首方剂相关研发工作的企业，若企业希望在关键信息公布前提前布局，建议可先行开展药材和饮片相关研究、基准样品的工艺考察、质量研究的方法学研究等，其他研究内容等关键信息公布之后再进行。对于已在开展这75首方剂相关研发工作的企业，则需时刻关注关键信息的申报和公布，以便能及时与国家中医药管理局进行沟通或自行调整。同时，建议企业根据《国家中医药管理局科技司关于公开征集古代经典名方关键信息考证研究资料的通知》[19]积极提交关键信息研究资料，尽量让国家采纳自己的考证信息以抢占先机。

2）在药学研究方面，调研发现不少问题的产生与药材相关。例如，目前仍有不少的企业在研发过程中采用在药材市场或饮片企业直接购买药材、饮片的方式获得原料，这就容易产生一系列问题：①药材市场供应的药材来源信息不可靠，药材批次间质量差异大，无法保证干膏率和指标成分含量的波动范围符合技术指导原则要求，给基准样品的研究和制剂质量控制带来困难。②企业仅将符合中国药典等法定标准作为对药材质量的唯一要求，导致对药材和饮片质量研究不足，拟定的药材、饮片质量标准存在缺陷，后续无法真正把控药材和饮片质量而难以保证生产的中药复方制剂的质量均一。例如，制剂处方中含饮片桑白皮，研发企业通过基准样品研究拟将其有效成分桑皮苷A的含量检测纳入制剂质量标准，但桑白皮饮片的中国药典标准中并无含量检测控制项目，市场上桑白皮饮片中的桑皮苷A 含量差异又较大，有些甚至并不含桑皮苷A。后续生产时，若研发企业以桑白皮饮片的中国药典标准为质量内控标准，采用市场采购方式获取桑白皮饮片，就会导致生产的制剂批间质量出现很大差异、无法控制制剂质量的情况。

实际上，国家药品审评中心发布的古代经典名方中药复方制剂药学研究技术指导原则中已很明确地指出，制剂生产企业对制剂的质量控制应从源头抓起，要加强药材生产全过程质量控制。此外，2019 年至今发布的其他多个相关政策文件中也都有类似的要求（表3）。

表3 要求加强药材生产全过程质量控制的相关政策文件

加强中药材管理，建立追溯体系是必然趋势。国家也在积极探索如何建立追溯平台，但目前企业需首先承担起主体责任，将质量保障体系向中药材种植、加工环节延伸，从源头加强中药材、中药饮片质量控制。对于不具备自建中药材生产基地能力的企业，可以考虑自追溯信息可靠的供应商采购药材，或加入已有的一些药材信息追溯平台以寻求信息共享，达到从源头控制药材质量的目的。不建议完全依赖于药材市场获得中药材原料。

此外，企业应充分认识到中国药典是业内必须满足的最低标准，完全照搬药典标准对拟研发制剂的药材原料进行质量控制是远远不够的。建议企业参照《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》，根据方剂处方关键信息，对所用中药材进行多产地、多批次的充分考察和研究，结合方剂药理作用和药效研究数据，自行建立符合制剂生产需求的药材质量标准。对于药材本身客观存在的质量波动，建议参照《中药均一化研究技术指导原则（试行）》进行均一化研究，但这同样需在多批次研究、充分了解药材质量特征的基础上才能寻找到合适的均一化方式。