高压氧预适应对高原脱习服的保护作用研究

秦天，王文岚，谭嘉懿，李娅

氧气是高海拔限制代谢物的关键。因此，了解调节氧气输送和建立大脑氧气水平的机制非常重要。高原缺氧是近年来研究的热点问题，在高原地区驻训的官兵尤其是空勤人员如何快速习服高原环境确保训练任务安全高效完成，同时在驻训任务结束后返回平原如何快速度过脱习服阶段，快速回到平原的工作状态是我们研究的重点。高压氧治疗对高原习服与脱习服的作用目前已有大量的研究，本门旨在总结高压氧预适应对高原脱习服的保护作用研究。

1 高原脱习服

高原脱习服也称高原脱适应，是指高原世居者或已习服高原环境的移居者下到平原后，出现一系列功能和代谢甚至结构改变[1]。高原脱习服是机体脱离高原低氧环境进入常氧环境后的一种适应性反应，是由于机体长期处于缺氧环境中，机体为了适应环境已经呈现缺氧征象，这时突然吸入常氧机体来不及调节使体内呈现多氧状态，从而产生一系列症状，包括头昏、心悸、嗜睡、乏力、食欲减退、胸闷、心前区隐痛、心律不齐、智力减退、间歇性水肿等[1]，严重者生活质量会明显下降。

高原脱习服的机制较为复杂，目前尚不十分清楚。近年来的研究表明[2]，高原脱习服损伤机体的机制与机体内产生大量活性氧损伤细胞、炎症反应、促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的分泌以及组织器官的结构与功能改变有关。因其致病机制复杂，所以对机体的损伤也表现在诸多方面，包括呼吸系统、循环系统、神经系统等，严重影响生活质量。

1.1 呼吸系统 当机体处于高原低氧环境时，为适应环境变化呼吸会加深加快，肺通气量增加。当机体从高原环境返回平原进入常氧环境后，机体不能立即调节供氧，吸入氧浓度增加使体内呈现多氧状态。崔宇等[3]使用大鼠建立脱习服模型，大鼠在模拟海拔5 000 m的低压氧舱内常规喂养3个月后出舱，大鼠出舱后肺血管充血明显，肺间质可见炎性细胞浸润，肺泡壁明显增厚。肺部组织的改变会引起一系列的呼吸系统症状。崔树珍等[4]对626名久居高原者返回平原后研究发现，有70.76%的人出现了脱习服症状，在这之中有86.23%的人出现了咽喉不适和咳嗽的症状，9.26%的人出现了哮喘，并且都在返回平原1～2个月后反复出现。

1.2 循环系统 机体进入高原后，心率血压会代偿性地增高，心输出量显著增加，机体血流重新分布，优先为重要器官供氧。此外，外周血红细胞以及血红蛋白也会增多，以增强血液的携氧能力和组织的供氧量，为机体供氧。由于长期处于高原缺氧环境之中，肺部小血管痉挛，血管阻力增加，引起肺动脉高压，进而引起右心结构与功能的改变。研究表明[5]，高原久居者返回平原12 h，右心形态学、心功能和心肌受损的变化与高原脱习服症状直接相关，返回平原15 d后右心形态学受损明显改善。由此可见，心血管经历这种缺氧-复氧的过程所产生的一系列变化是可逆的。

1.3 神经系统 大脑是对缺氧最敏感的器官，且拥有语言、认知、运动等多种高级功能。当机体从高原环境进入平原环境之后，大脑由缺氧状态转换为多氧状态，大脑来不及适应这种转变，因此大脑是受高原脱习服影响最大的器官。有研究表明[6]，高原习服与脱习服过程中，大脑微血管都会发生重构。高原习服过程中大脑皮层毛细血管密度增加，脱习服过程中大脑皮层的毛细血管密度又会逐渐恢复至正常水平，在此过程中血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang-Ⅱ)发挥了至关重要的作用。大脑在经历了缺氧-复氧的过程，其微血管结构也随之改变，从而影响大脑的高级功能。赵敬会等[7]研究发现，高原缺氧环境会使小鼠产生抑郁和焦虑样行为。尤其是在进入高原缺氧环境的24 h之内，情绪受影响非常明显，时间越长，对情绪的影响就越严重。

2 高压氧预适应的保护机制

1986年，Murry等[8]首次提出了缺血预适应的概念之后，预适应作为在哺乳动物中普遍存在的内源保护机制[9]，其作用机制及其临床应用一直是医学研究的热点。高压氧能够提高血氧水平，通过改变机体对氧的摄取和利用方式，血氧能比正常气压下更深入地渗透到缺血区域和病变周围组织，可以有效地减轻缺氧引起的脑组织、肺组织、神经系统与消化系统等相关疾病，起到治疗和预防多种缺血缺氧性疾病的作用。如今，高压氧已经作为一种常用的主要或辅助治疗方式被广泛地应用于临床。高压氧治疗具有安全性高，治疗效果好，应用方便的特点，因此适合与预适应相结合，使用高压氧预适应来预防和治疗高原脱习服症。

2.1 抗氧化与抑制炎症反应 众所周知，当机体处于高压氧环境时，会增加活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生[10]。ROS主要来源于线粒体，正常情况下，线粒体通过氧化磷酸化将氧气转化为水。当暴露在高压氧环境中时，氧气会被还原产生超氧阴离子，超氧阴离子极易与细胞膜及细胞器膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，从而导致生物膜的正常结构受损，生物膜蛋白功能被抑制，进而损害机体产生一系列临床症状。生理状况下，人体自身存在氧化防御系统，包括超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和过氧化氢酶(catalase，CAT)等可以及时清除机体产生的少量自由基，使自由基的产生与清除维持动态平衡。冯恩志等[11]对平原移居高原人员负荷运动前后的抗氧化状态进行研究，发现经高压氧预适应后，人体运动后血清SOD水平均较高压氧预适应前的对照值显著升高，从而显著提高高原体力负荷劳动时的抗氧化能力，减轻氧化应激性损伤，且经5 d高压氧预适应即可纠正机体的氧化状态。Li等[12]发现重复HBO预处理(2.0 ATA，35 min，2次/d，连续5 d) 通过增加CAT活性抑制了患者接受冠状动脉旁路移植术时自由基的产生，增强了患者机体的抗氧化能力，改善了临床结局。

此外，ROS可以作为信号分子在多种炎症细胞因子的转导级联通路中发挥作用，引起机体产生炎症反应。已有研究表明[13]，自由基产生的氧化应激反应和炎症反应与神经系统损伤的病理生理学机制密切相关。Lippert等[14]发现，与只有少量星形胶质细胞线粒体的神经元相比，星形胶质细胞线粒体过剩的神经元可以更好地耐受炎性损伤。而高压氧预适应可以促进星形胶质细胞的线粒体向受损伤的神经元转移，减少因炎症因子损伤而死亡的神经元的数量。Yu等[15]发现高压氧预适应后肺组织一氧化氮(NO)和NO合酶活性明显升高。高压氧预适应能抑制炎性因子的产生，降低肺和血液中丙二醛含量，提高SOD活性，增强机体的抗炎抗氧化能力。由此可见高压氧预适应虽然一方面增加了机体ROS的产生，另一方面它也会增强机体的氧化防御系统，增强机体自身的活性氧清除能力，进而抑制炎性细胞因子的产生，增强机体对氧化应激和炎性细胞因子的耐受能力。

2.2 增强缺氧诱导因子1-α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)的表达 HIF-1α普遍存在于哺乳动物中，是一种与氧浓度密切相关的具有转录活性的核蛋白，它能诱导细胞和整个生物从常压(21%O2)到缺氧(1%O2)的适应和存活[16-17]。在常氧条件下HIF-1α会很快被降解，只有在缺氧条件下HIF-1α才能稳定表达。Sunkari等[18]已经证明高压氧环境可以增加HIF-1α的表达。研究表明[19]，到目前为止有超过100个HIF-1α下游基因被鉴定出不同的功能。HIF-1α参与红细胞生成与铁代谢、血管生成、糖代谢、细胞增殖、细胞凋亡基因的转录，在机体处于缺氧状态下起到重要的保护作用。Peng等[20]通过测试昆明小鼠低氧游泳耐受时间，发现高压氧预适应能显著延长小鼠低氧生存时间和游泳耐受时间，说明预适应能有效诱导小鼠低氧耐受，增强小鼠低氧耐力。同时他们也发现，高压氧预适应能增加大脑皮层和海马中HIF-1α和HIF下游调控基因EPO蛋白含量，防止缺氧引起的血脑屏障通透性和脑含水量增加。Gu等[21]研究发现高压氧预处理可改善大鼠局灶性脑缺血后的功能恢复并减少脑梗死体积。同时他们也发现，高压氧预处理增加了大鼠脑组织中HIF-1下游基因EPO的DNA结合活性和mRNA表达，随后在皮层和海马中增加了HIF-1和EPO的蛋白表达。由此可见高压氧预适应可以通过增加HIF-1α及其靶基因的表达，从而发挥机体保护作用。二者的研究都提示高压氧预适应诱导小鼠缺氧耐受与HIF-1α及其下游基因的上调有关。临床研究表明[22]，高压氧联合脑苷肌肽治疗创伤性颅脑损伤的临床效果更好，高压氧治疗可以通过调节HIF-1α的水平减轻神经功能损伤，抑制神经细胞凋亡。但是，高压氧治疗与高压氧预适应的保护机制并不完全一致，还需要更多的临床研究来证明HIF-1α与高压氧预适应的保护作用之间的关系。

2.3 抑制细胞凋亡 细胞凋亡是一个复杂的过程，受到机体内外多种因素的影响。当机体处于应激状态，体内会释放大量的ROS，过量ROS的增加可能超过机体的抗氧化能力，并激活多种信号转导途径，导致氧化应激，使机体释放大量炎性细胞因子，这些炎性细胞因子损伤细胞后，进而导致线粒体损伤和细胞凋亡[23]。据研究[24-25]，一些促炎细胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1β等可诱导脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)后细胞凋亡，而抑制这些细胞因子可促进神经元存活和星形胶质细胞激活，并减轻SCI的严重程度。Chen等[26]先对SD大鼠进行连续10 d的高压氧预适应，之后建立SCI模型，结果发现高压氧预适应可显著降低SCI诱导的上述促炎细胞因子的增加，从而达到抑制细胞凋亡的效果。

目前在哺乳动物细胞中了解比较清楚的信号通路有两条：一条是由细胞表面死亡受体介导，随后caspase-8激活的细胞凋亡信号通路；另一条通路是由线粒体受到刺激时释放凋亡因子，如细胞色素c(Cytc)，凋亡因子再激活caspase-9 以及caspase-3，导致细胞凋亡。

Wang等[27]利用SD大鼠在高压氧预适应后建立大脑中动脉阻塞模型(middle cerebral artery occlusion，MCAO)模型，结果发现未经高压氧预处理的MCAO组大鼠脑内caspase-3、caspase-9及胞浆Cytc表达增加。而经过高压氧预适应的MCAO组大鼠则得到相反的结果。这表明MCAO可引起脑内线粒体凋亡和能量代谢紊乱，HBO-PC通过抑制线粒体凋亡和能量代谢紊乱而发挥神经保护作用。

3 高压氧预适应对高原脱习服的保护作用

1996年，Wada等[28]发现重复施用高压氧预适应可诱导沙鼠海马神经元对随后的致死性缺血的耐受性。此后，对于高压氧预适应的保护作用在各种动物模型都得到了证明。Kim等[29]证明了高压氧预适应可诱导CAT并减少大鼠缺血性心肌梗死的面积；Dong等[30]发现高压氧预适应可诱导兔对脊髓缺血的耐受性；Yu等[31]证明了高压氧预适应对大鼠肝脏缺血再灌注损伤的保护作用；Qin等[32]发现高压氧预适应会减轻脑出血后脑肿胀；He等[33]发现高压氧预处理能够诱导肾缺血再灌注损伤耐受。可见高压氧预适应具有广泛的保护作用。近年来，高压氧预适应在临床试验也同样取得了一些研究成果。Li等[34]研究发现高压氧预适应在接受CABG手术的患者中表现出脑保护作用，Gao等[35]进一步发现，高压氧预适应可以通过减少氧化应激和炎症反应减轻术后人员的认知障碍。

尽管对于高压氧预适应的研究越来越深入，但临床试验依然很少，而对于通过高压氧预适应减轻高原脱习服症状的临床试验更是少之又少。高原脱习服之所以会对人体造成损伤，与机体离开高原环境后产生大量活性氧损伤细胞、造成机体炎症反应密切相关，因此从理论上讲，高压氧预适应可以减轻高原脱习服后产生的机体损伤，达到缓解高原脱习服症状的目的。He等[36]对高原习服8个月后返回平原地区的健康人进行监测，结果发现，TNF-α、血清IL-17a和IL-10水平与高原脱习服症发生率及严重程度显著相关。也有研究表明[37-38]人体在经过高压氧治疗后，TNF-α和IL-10会快速减少。同时高压氧处理之后机体的SOD活性也会大大提高。由此可见，高压氧预适应会减轻高原脱习服引起的症状。但目前临床试验数量依然不足，存在偶然性，需要更多的临床试验来证明高压氧预适应对高原脱习服的保护作用。

4 总结

随着人类在高原地区的活动愈发频繁，高原脱习服反应已经严重影响了人们的健康。尤其对于长期驻防在高原地区的官兵，一旦他们返回平原地区高原脱习服会严重影响他们的日常生活。目前关于高原脱习服的研究还不够深入，高原脱习服的发病机制尚未完全阐明，还存在许多亟待解决的问题。高压氧预适应在理论上完全有预防高原脱习服的作用，并且高压氧预适应作为一种安全、无创、治疗效果好的治疗方式已经受到了科研人员的关注。然而，高压氧预适应的保护机制目前也尚未阐明，其保护作用仅仅在动物模型上取得了一些成果，有关高压氧预适应的临床试验数量较少，高压氧预适应的临床应用依旧任重道远。