从脑-肠-菌轴讨论酸枣仁汤治疗原发性失眠的研究进展

景秀玲，马国庆

原发性失眠是指进入睡眠困难、难以维持睡眠或者半夜醒来无法继续睡眠，出现与日间功能受损相关的认知能力下降、疲劳或情绪障碍等相关情况[1]。失眠的发病率与生物节律、免疫功能和营养代谢有关，但具体机制尚不清楚。研究表明大脑活动很大程度会受到肠道菌群的影响，其机制可能与脑肠轴的神经递质、免疫因子和神经肽等有关[2]。临床中发现酸枣仁汤治疗失眠的机制可能与之很大相似，故本文从调控觉醒- 睡眠类神经递质、肠道菌群、HPA轴等方面讨论酸枣仁汤与原发性失眠的关系，为中医治疗原发性失眠提供临床依据及相应的理论基础。

1 酸枣仁汤、脑- 肠- 菌轴与原发性失眠

1.1 酸枣仁汤与原发性失眠 酸枣仁汤是由酸枣仁、茯苓、知母、川芎和甘草组成[3]。中医学认为，如心神受扰、阴阳不交、魂无所藏等，均可能导致失眠症状[4]。此方中重用酸枣仁为君药，多治疗心肝血虚，虚热内扰之失眠。据现代药理学表明，酸枣仁汤镇静催眠机制是与睡眠相关的神经递质、免疫因子和神经肽有关，其中单胺类神经递质主要包括5- 羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)，氨基酸类神经递质包含γ- 氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(GLU)等。其主要通过调节炎症因子、激活cAMP-PKA-CREB信号通路、通过SCN调控Per1、Per基因、调控B细胞淋巴瘤因子与凋亡基因的表达和DA、5-HT、NE、GLU、GABA等单胺类神经递质等共同发挥治疗失眠的作用[5]。而5-HT、GLU、GABA、ATP等神经递质或调质均参与了睡眠-觉醒的发生和维持。5-HT是睡眠的关键调节器，血清素神经元破坏中缝核或抑制5-HT合成和PCPA，导致严重失眠。李悦等[6]通过大鼠模型实验，发现P2X7受体激活是通过影响前额叶钙/钙调蛋白激酶、蛋白激酶C、丝裂原活化蛋白激酶活性来参与PCPA失眠大鼠的睡眠调节。

1.2 脑-肠轴与原发性失眠 肠-脑轴(GBA)是一个动态的双向神经内分泌系统，这种双向通信网络由中枢神经系统(CNS)、自主神经系统(ANS)、肠神经系统 (ENS) 和下丘脑- 垂体- 肾上腺轴系统(HPA)等组成。胃肠道的外部分支通过脊髓和迷走神经纤维与肠脑轴相连，而大脑将传出的副交感神经和交感神经传递到胃肠道。据近年失眠病理生理学研究来看，其一认为失眠与HPA轴功能失调导致的皮质醇(CORT)和促肾上腺素释放激素(CRH)的分泌紊乱相关[7]；其二失眠与中枢神经递质及炎性反应因子有高度相关性，其中占主导优势的是5-HT、GABA及肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)等[8]。总而言之，认为脑肠轴中的脑肠肽与睡眠- 觉醒是紧密相连的，进而互相影响。在祖国医学中对脑肠轴的理解不仅指单纯意义上解剖结构中脑与肠的互相作用，还包括心脑与五脏的相互关系。脑髓的生成离不开五脏的化生，故五脏功能失调会造成髓海功能异常，从而引发一系列精神系统疾病。

1.3 肠道菌群与原发性失眠 肠道微生物群落由1 000多种细菌组成，其中大部分属于厚壁菌、拟杆菌、变形杆菌和放线菌[9]。大量研究已经确定微生物-肠道-大脑(MGB)轴[10]。在此轴内，肠道内微生物群主要通过3个途径来影响大脑功能并产生双向信息流[11-12]。第1个是免疫调节途径，在此微生物群与免疫细胞发生交互作用，来影响细胞因子、细胞动力学反应因子和前列腺素E2 含量[13]。第2个是失眠与自主神经功能紊乱相关，自主神经功能受到松果体支配，其中交感神调控松果体分泌褪黑素，进一步影响睡眠质量。第3个是迷走神经通路，肠道神经系统发挥很大的作用。肠神经系统与迷走神经形成突触连接，迷走神经连接肠与大脑[14]，构成信息传递通路，被叫作肠道微生物-肠神经系统(ENS)- 迷走神经- 大脑通路。中枢神经系统调整肠道微生物的构成也包括上述3个途径。肠道菌群是CNS发育和功能形成的关键因素，胃肠道和大脑有着双向连接，更通过GBA对机体实行调控，所以形成了目前的肠-脑-菌轴系统。朱晓松等[15]通过乌梅丸加减治疗失眠患者，发现患者失眠改善后其肠道菌群结构得到有效调整，表明原发性失眠与肠道菌群的平衡有着极为密切的关系。

2 酸枣仁汤对神经系统的调节作用

神经系统通过释放不同神经递质对机体器官进行系统调节。DA参与睡眠-觉醒调控是一种促醒物质；5-HT对睡眠-觉醒调控是双向的，主要与慢波睡眠相关；睡眠- 觉醒周期节律的调节主要由Glu和GABA参与共同完成。PCPA是一种5-HT合成抑制剂，它阻断5-HT的合成，导致睡眠昼夜节律的丧失[16]。同时，睡眠稳态的扰动通常伴随着HPA轴活性的增加，导致CRH、ACTH和CORT的循环水平升高[17]。同时，相关研究表明，腹腔注射PCPA结合多因素刺激可导致大鼠神经递质紊乱、活动减少和HPA轴激活[17]。据药理学研究，酸枣仁汤可以以调控昼夜节律与能量代谢的方式来调节睡眠[18]；酸枣仁汤可通过抑制神经炎症来减轻睡眠剥夺大鼠海马神经的损伤[19]。武静等[20]发现酸枣仁汤治疗失眠的机制与提高失眠大鼠前额皮质ATP水平有关。总之，通过对神经系统的调节，进一步对睡眠- 觉醒调整，酸枣仁汤达到镇静催眠的作用。

3 酸枣仁汤与脑肠肽的影响作用

脑肠肽是有激素功能和神经递质小分子肽类物质，作用于神经系统和消化系统发挥脑肠轴重要作用。在研究中，被证明与睡眠障碍直接有关脑肠肽是：5-HT、P物质(SP)、血管活性肠肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)、神经肽U(NMU)等[21]。5-HT由L-色氨酸合成，是一种典型的单胺神经递质，有利于促进睡眠的启动和维持。P物质是神经激肽家族的一种非肽类，也是肽神经递质，是NK1受体的首选配体，其通过神经激肽受体改变睡眠活动，并且大多作用于调节机体睡眠的神经递质，像中缝核内的中脑、血清素和纹状体内DA以及下丘脑内CRH等。VIP是一种28个氨基酸残基的肽，一种内源性促睡眠因子能够增强睡眠，特别是异相睡眠。张军武等[22]发现失眠机制可能和调节脑内神经递质的平衡有关。张如意等[23]发现酸枣仁汤可调控大脑视交叉上核VIP、AVP的表达。上述脑肠肽等调节睡眠机制与酸枣仁汤作用机制有很大相似之处，故可将酸枣仁汤与神经系统结合起来进一步更好的治疗原发性失眠。

4 酸枣仁汤对肠道菌群的调控作用

肠道微生物群是一个动态的生态系统，肠道细菌群落在维持正常大脑功能方面起着关键作用。疾病发生后，机体肠道微生物群的菌群构成多样性及菌株数量会出现明显变化。肠- 脑- 菌轴的内稳态对健康状况很重要，故可以通过干预肠- 脑- 菌轴的影响机制来治疗原发性失眠。任晓宇等人[24]通过探讨酸枣仁汤对睡眠被剥夺小鼠的影响，表明酸枣仁汤可以调整睡眠被剥夺小鼠应激所引起的特定的肠道菌群结构紊乱，增加肠道中拟杆菌门和厚壁菌门的有益菌数量，减少肠道中产气荚膜梭菌和大肠杆菌的有害菌数量。朱云祥等人[25]通过液相色谱研究发现酸枣仁汤中有皂苷类、黄酮类、酚酸类、苯肽类、生物碱等化合物。皂苷类化合物可以增加肠道的益生菌，且减少肠道的有害菌。黄酮类对肠道菌群结构有很大影响，其可以影响肠道菌群的门水平，主要通过降低肠道菌群厚壁菌门与拟杆菌门比值，从而维持身体健康。

5 酸枣仁汤调节HP A轴的功能

HPA轴是人体内主要的生理应激反应系统，也是最原始的内源性昼夜节律调节系统，CRH、ACTH和CORT是HPA轴的重要组成激素，与原发性失眠疾病密切相关。HPA轴过度唤醒在失眠的发病机制中起重要作用。在生理情况下，CRH、ACTH和COR在HPA轴的负反馈调节作用下，呈现出昼夜节律性分泌与释放。原发性失眠可以使机体负反馈调节失效，正反馈调节发挥作用，致HPA轴过度激活，夜间CRH、ACTH与COR分泌因此升高。HPA轴也是大脑影响胃肠道微生物群结构的另一种机制。胃肠道微生物群可通过多种途径调节HPA轴，包括迷走神经信号传导和免疫介质的释放、内分泌分泌物的合成以及神经活性代谢物或其受体。尚俊等人[26]发现酸枣仁汤促进睡眠机制可能是对睡眠丢失后紊乱的神经内分泌昼夜节律进行调整，来影响睡眠-觉醒的节律，从而使睡眠质量提高。

6 讨论

总的来说，酸枣仁汤治疗原发性失眠的作用机制与肠-脑-菌轴有着密不可分的联系，其作用发挥在脑肠轴及肠道菌群的任一环节，促进机体恢复稳态。酸枣仁汤的用途广大，不仅可以用来治疗失眠，而且对焦虑症、高血压也有一定的改善作用。目前来看，针对原发性失眠治疗的中药有效成分和具有镇静催眠中药的靶向作用，目前研究成果还是较少，并且缺乏相应的人体临床试验，所以可以基于脑-肠-菌轴的作用靶点投入更多医学资源，发挥出人类肠道菌群这个巨大微生物群组在疾病中的预防、诊断及治疗的作用。