穴透刺联合口服丁苯酞胶囊对大脑中动脉狭窄CT脑灌注成像及血管活性物质的影响

路 凯,马 宇,马 龙,崔友祥,孙云川,李培党,孙晓庆,胡方梅

随着老龄化社会进程加快,脑卒中已逐步成为我国中老年人口死亡及致残的首要原因。急性脑梗死是发病率最高的脑卒中类型,脑血管狭窄是诱发急性脑梗死的独立危险因素,其中大脑中动脉(MCA)狭窄是其典型类型之一[1]。MCA闭塞诱发的脑卒中可导致供血区域的大面积梗死,同时出现明显的脑部水肿、占位,可伴有完全性失语、意识障碍、肢体偏瘫等迅速神经功能恶化的表现,部分病人甚至因发生急性脑疝而死亡[2-3]。该病不仅发病急且进展迅速,具有较高的病死率及致残率,且预后较差,复发率高。目前西医临床研究中对桥接动脉取栓及轻型卒中的治疗已取得有效进展,但针对动脉狭窄导致的慢性低灌注及其诱发的脑梗死尚未突破。有研究[4]认为,改善缺血区域侧支循环开放及灌注,可有效治疗MCA狭窄及其导致的低灌注及相关疾病。有临床研究[5]称,丁苯酞可通过提高血管内皮激素水平,抑制血小板凝聚,改善大脑微循环,并促进大脑新血管生成并增加缺血区周围血管数量,提高大脑血流量[6]。亦有研究[7]表示,针刺可有效改善缺血性脑卒中早期微血管痉挛,创造侧支代偿血流开放条件,降低缺血再灌注损伤,同时提高脑血供应量。本研究旨在探讨头穴透刺联合丁苯酞用于MCA狭窄治疗的临床疗效,以及对脑灌注及血管活性物质的影响,望为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年2月至2021年8月就诊于我院神经内科门诊及住院治疗且符合入选标准的单侧MCA狭窄的病人60例为研究对象,根据随机数表法将其分为观察组与对照组,每组30例。纳入标准:(1)年龄45～70岁;(2)头部MRA证实单侧MCA M1、M2中、重度狭窄;(3)头部MRI显示病人脑实质正常,或陈旧性腔隙性脑梗死,并无急性梗死现象,且1个月内无脑缺血及急性梗死病史;(4)CT灌注扫描(computed tomography perfusion imaging,CTP)提示病人病变侧MCA支配区域存在低灌注;(5)经专科医生体检无中枢神经功能缺损的体征;(6)所有入组病人及家属均知情并同意。排除标准:(1)病人头部MRI提示颅内占位或有脑积水现象;(2)1个月内使用丁苯酞治疗该疾病;(3)患有肝肾、心肺等主要器官的功能性障碍;(4)有低血糖、甲状腺功能减退等疾病;(5)对本研究实验药品、造影剂过敏或不耐受;(6)依从性差或不能配合完成CTP。2组病人一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1),具有可比性。

表1 2组病人一般资料的比较

1.2 方法

1.2.1 基础治疗 观察组及对照组均使用基础治疗方案:(1)对病人行健康宣导,控制其饮食节律,改变饮食习惯,保持低盐、低糖、低脂,并劝阻其戒烟、戒酒。(2)拜阿司匹林(拜耳医药保健有限公司,国药准字:J20130078)100 mg+氯吡格雷片(深圳信立泰药业公司,国药准字:H20000542)75 mg+阿托伐他汀钙(辉瑞制药有限公司,国药准字:H20051408) 20 mg,三药联用,每晚口服1次,连服30 d。

1.2.2 观察组 (1)药物治疗:观察组在基础治疗基础上增加丁苯酞软胶囊(石药集团恩必普药业有限公司)0.2 g,口服每次3次,连服30 d。(2)头穴透刺治疗:参照中华人民共和国国家标准GB/T12346-2006《腧穴名称与定位》选穴:络却、承灵、通天、正营、承光、目窗、五处、临泣、头维、曲鬓、天冲、角孙、和髎;选用华佗牌针灸针(苏州医疗用品厂生产,规格:0.35 mm×40 mm),病人取坐位,进针前均常规皮肤消毒;络却向承灵方向透刺、通天向正营方向透刺、承光向目窗方向透刺、五处向临泣方向透刺、头维向曲鬓方向透刺、天冲向角孙方向透刺、曲鬓向和髎方向透刺,进针均平刺,沿头皮斜刺入帽状键膜下层,进针1寸,使用抽提手法,即将针沿一个方向旋转至“插之不进,提之不出”的得气状态,然后行提插手法,抽提幅度为0.5～1.0 cm,行针30 s,4～6次/秒,进针后15 min捻针,捻针时间及频率同前,进针30 min后起针,起针前捻针,捻针时间及频率同前。

1.3 影像学检查 所有入组病人治疗前后行脑CTP检查:检查前嘱病人禁食4 h,入检查室后将套管针放置于其肘静脉,并将针管另一端连接双通高压注射器。取病人仰卧位,将头部摆正置于头托内,待扫描取眦耳线和正中线与病人头部吻合后,用固定带将头部固定。嘱咐病人保持眼睛和嘴巴闭合不动,并将病人下腹及会阴部用铅衣覆盖。采用西门子Definition Flash双源CT(西门子公司,德国)进行平扫,设定层厚5 mm,电压120 kV,电流170 mA,及其旋转时间0.5 s。确定病变区域及CTP感兴趣区域后,开启高压注射器注射50 mL碘海醇(湖南汉森制药股份有限公司,国药准字H20094085),注射速度5 mL/s,完成后立即用40 mL 0.9%氯化钠溶液以4.5 mL/s冲管。5 s后行全脑CT灌注扫描。设定参数:电压80 kV,电流125 mA,层距5 mm,层厚5 mm,扫描长度120 mm,间隔0.4 s,矩阵512×512。由两位10年以上CTP诊断经验的医师共同进行分析扫描数据,将获得的原始图像数据经EBW软件处理,并在病变侧MCA灌注区分别手工勾画感兴趣区域,用镜像方法测量病变区域与绘出的对称侧的脑血容量(cerebral blood volume,CBV)、脑血流量(cerebral blood flow,CBF)、平均通过时间(mean transit time,MTT)和达峰时间(time to peak,TTP),并将病变区域灌注值与其对称侧参数相比得出相对灌注参数,即rCBV、rCBF、rMTT、rTTP,最后以两位医生测量数据的平均值为准。

1.4 血清指标检测及安全性 采集入组病人治疗前后空腹静脉血5 mL,置于高速离心机上,3 500 r/min,离心10 min,取上清液置于-80 ℃,采用全自动生化分析仪[日立(中国)有限公司,型号:7600-210]检测。检测指标包括:一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1) 、血栓素B2 (TXB2)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血管内皮生长因子(VEGF)。并观察2组病人呼吸困难、胸闷、消化不良、头痛及皮疹等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用t检验、χ2检验及秩和检验。

2 结果

2.1 2组病人治疗前后CTP参数比较 治疗前,2组病人CTP各参数指标差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组各指标与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01),且观察组CBV、CBF均显著高于对照组,MTT、TTP、rMTT指标均显著低于对照组(P<0.05～P<0.01),其余各指标2组差异无统计学意义,对照组治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 2组病人治疗前后CTP参数比较

典型病例:男,60岁, 因间断性左侧头部不适入院治疗,治疗前MCA狭窄CTP示:CBF左额顶颞叶、左放射冠区及基底节区见片状蓝紫色,相对血流量减低,局部病变呈黑色无血流;CBV未见明显异常;MTT左额顶颞叶、左放射冠区及基底节区呈红色,血流通过时间明显延长,局部病变呈黑色,无血流;治疗后大脑CTP示:CBF及CBV与非患对侧基本保持一致,左侧放射冠区见条片状灌注异常;CBF大部呈蓝黄色,血流量减低;CBV较对侧无明显改变;MTT呈黑色,无血流,血流通过时间延长,与治疗前脑灌注相比,MTT缩短,考虑动脉供血情况部分改善(见图1)。

2.2 2组病人治疗前后血管活性物质水平比较 治疗前,2组血管活性物质水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组各指标与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05),且观察组NO、VEGF水平均显著高于对照组,ET-1、TXB2、AngⅡ水平均显著低于对照组(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表3 2组病人治疗前后血管活性物质水平比较

2.3 2组病人不良反应发生情况 观察组发生呼吸困难1例,头痛1例,不良反应发生率为6.67%;对照组发生呼吸困难1例,消化不良1例,头痛2例,皮疹1例,不良反应发生率为16.67%;2组不良反应发生情况差异无统计学意义(χ2=1.46,P>0.05)。

3 讨论

MCA狭窄是最常见的颅内动脉狭窄类型,约占总狭窄发生率的63%,因其狭窄或闭塞的程度不同,而使病人临床表现及预后差异显著。近年来研究[8-9]显示,颅内外动脉吻合术联合阿司匹林用于治疗MCA中、重度狭窄的临床效果不佳,与保守内科治疗相比,在安全性及疗效性上均无明显优势。随着技术发展及临床探索发现,MCA狭窄后大脑侧支循环开放程度被认为是影响病人预后的重要因素,故以改善MCA狭窄缺血区侧支开放程度及灌注状态的新诊疗靶点逐渐受到国内外学者的高度关注。

大脑侧支循环是人体血流受阻后发生的代偿性循环机制,当人体血流通畅时其处于隐匿状态;当某一局部血管(动脉或静脉)出现血流阻碍,则会在原有吻合支形成血管扩张,生成旁路血管并迂回越过狭窄或阻碍区域,恢复血管的循环状态[10]。侧支开放循环可有效降低脑组织损伤程度,防止神经细胞迅速凋亡,降低脑梗死复发率[11]。但大脑侧支开放速度会受到多种因素干扰,影响开放进程。有学者[12]研究表示,MCA引起的颅压升高会明显抑制脑梗死区域侧支循环的建立、成熟及重构,同时高压状态将降低NO的合成及释放,持续抑制其介导的内皮细胞生长过程,并激活肾素血管素系统,促进ET-1、AngⅡ的大量释放,刺激血管剧烈收缩而进一步加重高压状态。与此同时,随着内皮功能紊乱,血管细胞内皮受损,VEGF合成及分泌受到抑制,血栓素A2(TXA2)与前列环素I2的平衡被打破,使TXB2大量生成,持续加重血小板黏附、聚集及释放作用,同步刺激血管收缩,不断促进血栓的形成进程,加重MCA狭窄或梗死状态[13]。在MCA狭窄病人临床治疗中常以抗凝剂、板块稳定剂联合降压药,饮食低盐、低脂、低糖,进而控制颅内压,减缓上述血管损伤进程,但基础治疗对侧支开放进程的促进效果不佳。

丁苯酞是与左旋芹菜甲素相同结构的人工合成消旋体,有动物实验[14]结果显示d1-NBP可有效增加大鼠缺血区脑血流量,缩小梗死面积,保护侧支循环。其作用机制可能是通过提高脑血管内皮NO、前列环素I2水平,上调VEGF表达,同时抑制花生四烯酸及其代谢产物TXA2、抑制血小板凝聚,降低血管内皮损伤,减少血管痉挛,从而促进新生血管的生成,最终提高缺血区的血液循环及血流量。徐国卫等[15]临床研究表示,丁苯酞在治疗MCA狭窄所致的急性脑梗死效果明显,其可促进脑缺血区域微循环的重建,并恢复能量代谢,保护脑细胞线粒体功能。陶黎等[16]研究亦显示,丁苯酞可抑制因内环境改变而导致的钙离子超载,降低自由基合成,减缓神经细胞凋亡。本研究在基础治疗上增加头穴透刺联合丁苯酞治疗MCA狭窄时发现,与治疗前比较,2组治疗后血清NO、VEGF水平均显著升高,且观察组高于对照组;2组治疗后血清ET-1、TXB2、AngⅡ水平均显著降低,且观察组显著低于对照组(P<0.05～P<0.01),基本与上述研究结果相吻合。本研究中采用的头穴透刺法即为灸针刺激相关脑部穴位,以达到缓解局部脑血管痉挛,为侧支开放创造条件。王磊磊等[17]在电针法刺激脑梗死大鼠模型的研究中发现,脑组织CXCL12-CVCR4信号通路被激活,该通路被证实在血管修复及再生中发挥重要促进作用,其参与细胞的增殖、分化以及血管、神经的生成过程。CXCL12-CVCR4信号通路被激活后明显促进VEGF的表达,进而促进新血管的生成,加速侧支循环开放。本研究中对2组病人治疗前后行全脑CTP对比发现,观察组病人治疗后CBV、CBF以及灌注的MTT、TTP与治疗前相比均有明显改善,其中CBV、CBF显著升高,且观察组高于对照组,MTT、TTP显著减低,且观察组小于对照组(P<0.05～P<0.01)。通过全脑CTP的影像结果可知,通过头穴透刺联合丁苯酞治疗后患侧的脑微循环及血流量显著改善,患侧与对称无患病区CBV、CBF比值接近1。

综上所述,头穴透刺联合丁苯酞治疗MCA狭窄可明显改善脑血流量及为循环状态,调节血管活性物质的表达,促进病区侧支循环开放进程,进而减低脑损伤程度。