胆管癌靶向治疗进展

樊非睦 董汉华

胆管癌(cholangiocarcinoma,CCA) 按解剖位置可分为肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)、肝门部胆管癌(perhilar cholangiocarcinoma,pCCA)和远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma,dCCA)。随着近年来基因组学和生物信息学技术的进步,综合基因组图谱研究不仅发现肝内外胆管癌的基因组异质性,还揭示了具有复杂相互作用的多个复发驱动因素的改变,使人们对胆管癌的靶向治疗有了更深层次的认识[1]。起源不同部位的CCA具有不同的发病机制和预后,针对发病机制已经研制出相应的靶向药物,如针对成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor ,FGFR),异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)等为代表的新靶点治疗。虽然大部分研究尚处于临床试验阶段,但是让我们对CCA的治疗看到了曙光。本文就此做一综述。

一、异柠檬酸脱氢酶

大约23%～28%的iCCA存在IDH突变,而pCCA和dCCA相对较少[2-3]。IDH1/2是催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)的酶,但IDH1/2突变后导致2-羟基戊二酸(2-HG:一种肿瘤代谢物)水平升高,引起广泛的表观遗传学变化。因此,IDH突变对分化、生长因子依赖、胶原加工和缺氧信号传导具有多效性影响[4]。目前,针对IDH突变位点的抑制剂主要有IDH1(AG-120)、IDH2(AG-221)和IDH1/2(AG-881)[5]。

Ivosidenib(AG-120)是一种针对IDH1突变的靶向抑制剂。Lowery等[6]在一项Ⅰ期研究中发现,Ivosidenib对进展期CCA具有抗肿瘤活性。在纳入的73例IDH1突变的CCA病人中,经AG-120治疗后4例(5%)病人出现部分缓解,中位无进展生存期(mPFS)为3.8个月,中位总生存期(mOS)为13.8个月,6个月无进展生存期(PFS)为40.1%,12个月PFS为21.8%。46例(63%)病人出现与治疗相关的不良反应,其中以疲劳、恶心、腹泻、腹痛、食欲下降、呕吐较为常见。因此,Ivosidenib可能成为IDH1突变型CCA的一种选择。Abou-Alfa等[7]对AG-120进行Ⅲ期研究,该研究共纳入的230例化疗不敏感CCA病人,然后将185例病人随机分配到Ivosidenib组(124例)和安慰组(61例),结果发现,Ivosidenib组和安慰组mPFS分别为2.7个月和1.4个月;mOS分别为10.8个月和9.7个月,安慰组经RPSFT调整后mOS为6.0个月。两个治疗组中常见的3级或更严重不良事件为腹水(均为7%)。因此,针对晚期IDH1突变型CCA的IDH1突变具有临床益处。

Enasidenib(AG-221)是针对IDH2突变的选择性抑制剂。2017年,FDA批准其用于治疗具有IDH2突变的难治性急性髓系白血病[8]。Vorsaidenib(AG-881)是一种针对IDH1/2的双重抑制剂。在一项针对处于进展期神经胶质细胞瘤试验中展现出积极的抗肿瘤活性[9]。基于上述结论,在CCA中的疗效令人期待。

二、成纤维细胞生长因子受体

FGFR有4种受体亚型(FGFR1～4),在人体不同器官分布各有差异。iCCA中约13%表现为FGFR2基因融合,在pCCA和dCCA中则相对罕见[10]。FGFR2融合导致酪氨酸激酶活化,使下游信号通路激活(如RAS-RAF-MEK途径),从而介导肿瘤细胞增殖、转移、血管生成等生物学行为。因此,FGFR2可成为一个新的治疗靶点,针对其靶点的抑制剂已陆续进行临床试验。

Pemigatinib是一种针对FGFR1～3的抑制剂。Abou-Alfa等[11]在一项多中心、开放性、Ⅱ期临床研究中评估了Pemigatinib的疗效。该试验共纳入146例先前治疗失败的晚期CCA病人,其中有107例病人伴有FGFR2融合或重排,20例FGF/FGFR发生其他改变,18例FGF/FGFR未发生改变,1例FGF/FGFR改变未确定。结果显示,38例(35.5%)FGFR2融合或重排病人获得客观应答(3例完全应答,35例部分应答),FGFR2融合、FGF/FGFR2其他改变和FGF/FGFR未发生改变的病人mPFS分别为6.9个月、2.1个月和1.7个月,mOS分别为21.1个月、6.7个月和4.0个月。由于其优秀的疗效,2020年4月Pemigatinib在美国获得批准用于先前治疗过、不可切除的、晚期CCA病人[12],同时这是首个批准用于晚期CCA的靶向药物。

Futibatinib(TAS-120)是一种小分子抑制剂,通过共价结合FGFR激酶结构域抑制FGFR磷酸化,进而阻碍FGFR调控的肿瘤细胞系中的下游信号传导[13]。Futibatinib首次在人体试验中就对进展期实体瘤病人显示出耐受性和初步疗效[14]。随后一项Ⅱ期临床研究中,共纳入103例iCCA病人(其中82.1%的病人伴有FGFR2融合)。经TAS-120治疗后客观反应率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)分别为34.3%和76.1%[15]。最常见与治疗相关的不良事件是高磷血症、腹泻和口干。由于其具有持久的抗肿瘤活性,TAS-120有可能成为FGFR突变型CCA的治疗选择,但仍需要进一步的研究来证实这种药物的功效。

Erdafitinib(JNJ-42756493)是2019年FDA批准上市的首个泛FGFR抑制剂。Bahleda等[16]对187例晚期实体瘤病人研究发现,尿路上皮癌(UC)和CCA对Erdafitinib反应最敏感,其ORR分别为46.2%(12/26)和27.3%(3/11)。所有对Erdafitinib有反应的UC或 CCA病人都携带FGFR突变或融合,UC的中位缓解期为5.6个月,CCA为11.4个月。最常见与治疗相关的不良事件为高磷血症(64%)、口干(42%)、乏力(28%)。Erdafitinib在FGFR通路基因组变化的晚期实体瘤中显示出的耐受性和初步临床活性令人鼓舞。

三、RAS-RAF-MEK-ERK通路

原癌基因KRAS的激活突变在CCA中经常发生,并且与PFS和OS相关。BRAFV600E 突变导致MEK和ERK的下游磷酸化,使丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路激活,从而驱动肿瘤细胞增殖和存活[17]。Dabrafenib联合Trametinb已经在几种BRAFV600E突变的肿瘤中显示出活性。一项纳入43例BRAFV600E 突变的胆道肿瘤研究也证明其在CCA中的疗效[18]。Binimetinib是一种MEK1/2抑制剂。在一项纳入28例接受Binimetinib治疗的晚期CCA病人研究显示[19],12例(43%)病情稳定,其中2例病人有反应(1例完全反应,1例部分反应)。随后一项Ⅰb期临床试验评估了Binimetinib联合卡培西滨对RAS-RAF-MEK-ERK途径突变型CCA病人的增强抗肿瘤效果。结果显示,3个月PFS为64.0%,mPFS和mOS分别为4.1个月和7.8个月,ORR和DCR分别为20.6%和76.5%[20]。总的来说,68.4%的病人病情稳定且持久(>12周)。此外,38.5%的RAS/RAF/MEK/ERK通路突变的病人疗效优于野生型病人,突变型的PFS和OS分别为5.4个月和10.8个月,野生型的PFS和OS分别为3.5个月和5.9个月。

四、ERBB家族

对于ERBB(1～4)家族突变在CCA中已有报道,近年对75个CCA样本进行突变分析发现,有20%的pCCA/dCCA和1.8%的iCCA存在ERBB2基因突变[21]。虽然ERBB3和ERBB4在CCA中的病理生理机制还不明确,但对EGFR(ERBB1)和HER2(ERBB2)在CCA中的致病机制已有一定认识,通过激活MEK-ERK或PI3K-mTOR通路,进而影响细胞的分化及调控等过程[22]。因此,针对其靶点的策略是很有前景的治疗方式,值得在多中心研究中进一步探索。

Osimertinib是一种不可逆的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),针对具有特定EGFR突变的肿瘤具有可观的疗效。Osimertinib在治疗EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌病人中具有良好的抗肿瘤效果[23]。目前,Osimertinib在CCA中的研究甚少,期待后续的研究给CCA病人带来福音。

一项使用Pertuzumab和Trastuzumab治疗HER2阳性、转移性CCA的研究结果显示[24],9例(23%)获得部分缓解,另有11例(28%)病情稳定超过4个月,mPFS和mOS分别为4.0个月和10.9个月。18例(46%)出现3～4级治疗突发不良事件,最常见的是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高(均为13%)。10例(26%)出现了严重的治疗紧急不良事件。Neratinib是一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂。Hyman等[25]发现,Neratinib在多种HER2突变肿瘤中具有活性,并且对CCA的抗肿瘤活性较高。在纳入的9例CCA病人中,8周 ORR有2例(22.2%),总体ORR为0,临床有效率为33.3%,mPFS为2.8个月。关于Neratinib在CCA中的疗效目前大多为小样本研究,其具体疗效仍需大样本的试验去证实。

五、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)

VEGF在iCCA中突变率为53.8%,而在dCCA和pCCA则相对少见。一些抗血管生成抑制剂已经在临床实验中进行试验。Regorafenib作为一种针对VEGF的抑制剂,在一线化疗失败后晚期或转移性CCA中展现出积极的抗肿瘤活性。一项随机,双盲,Ⅱ期临床试验证实了这一点[26]。该试验共纳入66例胆道系统肿瘤病人(iCCA 42例、pCCA 6例、eCCA 9例、胆囊癌9例),病人按1∶1比例随机分为Regorafenib组和安慰组。试验结果显示,Regorafenib组和安慰组的疾病稳定率分别为74%和 34%,mPFS分别为3.0个月和 1.5个月,mOS则相仿(分别为5.3个月和5.1个月)。Sorafenib同样作为一种针对VEGF的抑制剂,对CCA也显示出积极的抗肿瘤活性。在一项初步研究中评估了Sorafenib联合最佳支持治疗(BSC)对44例晚期iCCA病人的有效性和安全性[27]。研究结果显示,DCR为15.9%,mPFS和mOS分别为3.2个月及5.7个月。相关报道过1例合并肝细胞癌的CCA病人,经Sorafenib治疗后达到完全缓解[28]。一项研究对比了GEMOX联合Bevacizumab(32例,A组)和单独使用GEMOX(25例,B组)在晚期CCA中的疗效,结果显示,A组和B组的mPFS分别为6.48个月和3.72个月,mOS分别为11.3个月和10.34个月[29]。对于先前治疗过的转移性或不可切除的晚期CCA病人,Regorafenib和Sorafenib可作为二线或三线治疗为他们带来了新的选择。同时,化疗联合靶向治疗也提供了新的治疗策略。

六、其他靶向治疗

正在早期临床开发中用于治疗CCA的新药物包括靶向JAK/STAT途径、NTRK基因融合等途径的化合物。

JAK/STAT通路直接参与细胞的生长,增殖和凋亡。然而50%的CCA病人中检测到JAK/STAT激活失调,尤其是在炎症微环境中。Tofacitinib是一种选择性JAK抑制剂,优先抑制JAK1/2。现已经被FDA批准用于炎症性疾病[30]。

在肿瘤细胞中,CK2表达水平比正常细胞高,具有抗凋亡、促迁移和增殖作用,更重要的是,CK2活性降低使CCA细胞对化疗更敏感[31]。Silmitasertib(CX-4945)对CCA具有抗肿瘤作用,并可通过抑制PI3K/AKT通路和DNA修复增强吉西他滨和顺铂的作用[32]。

NTRK基因融合可以在一系列癌症类型中驱动不受调控的细胞生长和增殖。Larotrectinib和Entrectinib是第一代NTRK抑制剂,在TRK融合阳性癌症病人中表现出快速、持久的反应和良好的安全性,并且下一代药物Selitrectinib(BAY2731954,LOXO-195)和Repotrectinib已被研制用于解决靶向药物耐受性问题[33]。

MET过度表达主要发生在iCCA中,并与肿瘤分化程度相关[34]。Savolitinib是一种高度选择性的MET酪氨酸激酶小分子抑制剂,在晚期实体瘤中也表现出抗肿瘤活性[35]。

七、结语

由于大多数病人就诊时已失去根治性切除的机会,提高晚期CCA的疗效迫在眉睫。应用手术治疗,介入治疗,化疗,靶向治疗等多种个体化综合治疗方案已经被证明能为ICC病人带来新的曙光[36]。靶向治疗作为综合治疗方案中的重要组成部分,以Ivosidenib、Pemigatinib为代表的靶向药物取得积极进展,目前大多为小样本临床研究,且耐药性仍是无法避免的难题。期待后续更多大样本、多中心临床研究去证实其疗效以及更加系统全面地研究CCA对靶向药物的耐药机制。