脑能量代谢失衡在慢性疼痛中的研究进展 *

张衙楠 冯晨晨 董 馨 多 兰 胡睿涵 王 珂△

（1 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院针麻临床研究室，上海 200437；2 生物芯片上海国家工程研究中心，上海 201203）

慢性疼痛(chronic pain)导致病人躯体痛觉异常，常伴发负面情绪和认知损伤等共患症状，现有的疗法治疗效果有限，严重影响病人的生活质量[1]。有序的脑能量代谢是保障大脑正常发挥其功能的基础，其中三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate, ATP)是大脑中最主要的供能物质。脑能量代谢的正常运转为离子转运和神经元信号的传递（涉及动作电位、突触传递、神经递质释放等）提供了保障，而脑能量代谢失衡可引发脑相关区域功能和结构的异常改变[2,3]。越来越多的证据表明脑能量代谢失衡在慢性疼痛的发生发展过程中发挥极其重要的作用，但尚未进行过系统的梳理。本文根据现有研究基础，梳理了脑能量代谢失衡慢性疼痛中感觉、情感及认知等多维度改变发生及发展机制，为慢性疼痛的研究和临床治疗提供思路。

一、脑能量代谢特征

1.脑能量代谢底物

（1）葡萄糖：葡萄糖通过糖酵解和线粒体三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle, TCA)生成ATP 是大脑重要的能量来源。脑内葡萄糖的摄取依赖于神经血管单元 (neurovascular unit, NVU)。毛细血管中的葡萄糖经过葡萄糖转运体、胞外扩散、或包裹在毛细血管周围的星形胶质细胞等形式运送到相应神经元内进行利用。神经元活动对能量的需求决定了大脑从循环中摄取葡萄糖的程度。

（2）酮类和乳酸：酮类和乳酸是大脑能量来源的有效补充，两者主要通过星形胶质细胞和毛细血管内皮上的单羧酸转运体(monocarboxylate transporters, MCT)穿过血脑屏障输送至脑内。其中，脑中主要的酮类是乙酰乙酸和β-羟基丁酸，在葡萄糖供应不足的情况下，大脑的能量供应和功能的维持主要依赖于乙酰乙酸和β-羟基丁酸的代谢[4]。大脑对酮的摄取和利用主要取决于血液中的浓度并以浓度依赖的方式进行代谢[5]。而乳酸主要是由星形胶质细胞以谷氨酸活性依赖的方式介导产生[3,5]。在脑神经元能量代谢中，当乳酸和葡萄糖共存时，由于神经元缺少6-磷酸-2-激酶/果糖-2, 6-双磷酸酶3（Pfkfb3；细胞糖酵解的关键阳性调节剂），神经元更倾向于将乳酸作为氧化代谢的底物[6]。

（3）谷氨酸以及谷氨酰胺：谷氨酸以及谷氨酰胺主要通过谷氨酸-谷氨酰胺穿梭循环，参与神经-胶质能量代谢。星形胶质细胞摄取谷氨酸后，能够将其转化为谷氨酰胺，释放到细胞外空间，被神经元吸收摄取和再加工，在谷氨酰胺酶(glutaminase,GLS)催化下转化为谷氨酸，这一过程称为谷氨酸-谷氨酰胺穿梭循环[7]。神经元生成的谷氨酸，一部分通过谷氨酸脱氢酶 (glutamate dehydrogenase,GDH) 转化为α-酮戊二酸，进入TCA 循环；另一部分被星型胶质细胞摄取。星形胶质细胞摄取的谷氨酸有两种代谢途径，一种通过激活Na+/K+-ATP 酶，促进糖酵解途径，为神经元代谢提供底物；另一种通过进入TCA 循环转化为天门冬氨酸，经苹果酸代谢后最终成为乳酸，或者通过TCA 循环重新合成的谷氨酸或谷氨酰胺[8]。在葡萄糖供应不足的情况下，小胶质细胞可以将谷氨酰胺作为替代燃料，维持大脑能量代谢稳态[9]。

二、脑能量代谢的特点

大脑中神经元消耗的能量约占大脑总能量消耗的75%～80%，其中大部分是被兴奋性神经元（谷氨酸能神经元）所消耗，其余则用于抑制性神经元和胶质细胞[4]。神经递质的合成、释放以及突触的传递也都伴随着较高的能量消耗[6]。就神经元而言，能量利用与离子泵的活动最为有关，主要用于维持和恢复由动作电位以及突触电位等信号过程改变的离子梯度。星形胶质细胞中的葡萄糖代谢途径主要是将丙酮酸还原成乳酸。同时，星形胶质细胞通过摄取谷氨酸，也能促进细胞内糖酵解，产生乳酸。星形胶质细胞代谢所产生的乳酸，主要通过单羧酸转运蛋白-1 抗体(malignant T cell amplified sequence 1,MCT1)和MCT4 转出到细胞外，大部分被神经元吸收进行能量代谢，而这一过程称为神经-胶质乳酸穿梭[10]。同时，星形胶质细胞是大脑中唯一储存糖原的细胞[6]。当血糖供应不足时，星形胶质细胞能够通过分解糖原以维持大脑葡萄糖的稳态和能量代谢的平衡[11]。小胶质细胞在葡萄糖正常供应的情况下有两种能量代谢底物：葡萄糖和谷氨酰胺，在氧气充足的情况下，两者皆在细胞内进行氧化磷酸化，通过TCA 循环产生能量；而在葡萄糖供应不足的情况下，小胶质细胞通过将谷氨酰胺作为葡萄糖的替代燃料[12]。少突胶质细胞负责轴突的髓鞘化以隔离轴突，细胞内ATP 的产生主要通过有氧糖酵解获得。

三、脑能量代谢失衡与慢性疼痛

研究发现，在慢性疼痛中，多个脑区存在能量代谢失调的改变，与慢性疼痛过程中的痛觉异常、抑郁以及认知障碍的形成和维持均密切相关。

1.痛觉异常

中枢敏化是慢性疼痛形成的主要机制之一，中枢敏化时多个与疼痛感受有关的大脑区域均呈现神经元兴奋性的改变以及异常激活的特征。代谢示踪剂[18F]氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描发现，神经病理性疼痛模型和福尔马林疼痛大鼠的大脑初级感觉区域 (S1 hindlimb contralateral, S1HL) 以及前扣带回皮质1 区(cingulate cortex, cg1) 的葡萄糖代谢活动明显增加[13]。同样，18F-FDG PET/CT 显示，臂丛撕脱伤大鼠双侧丘脑葡萄糖代谢水平显著增加，与持续性异常疼痛等症状密切相关[14]。通过利用功能核磁(functional magnetic resonance imaging,fMRI) 研究发现，长期处于神经病理性疼痛的大鼠，其S1 区域神经活动明显增强，提示该区域可能伴随更多的能量消耗[15]。疼痛刺激可激活导水管周围灰质LepRb 神经元（表达瘦素受体的神经元）与臂旁核的神经元回路，抑制葡萄糖的消耗，从而降低自主神经对有害刺激的反应，缓解疼痛[16]。以上研究表明，慢性疼痛时，中枢敏化状态下神经元兴奋性异常增加，促进了疼痛相关脑区中葡萄糖代谢水平的增高，参与痛觉异常的产生和维持。同样，在多种类型慢性疼痛中，胶质细胞也会出现代谢的异常激活。例如，在炎症性疼痛和神经病理性疼痛大鼠模型中，鞘内注射氟代柠檬酸或氟乙酸（星形胶质细胞抑制剂），减少脊髓星形胶质细胞的异常激活，恢复正常的代谢，可产生明显的镇痛作用[17,18]。目前对于慢性疼痛中中枢神经系统(centralc nervous system, CNS)胶质细胞能量代谢的研究主要集中在脊髓，但既往也有研究表明慢性疼痛中一些脑区的胶质细胞也存在异常活化[18]，提示通过抑制脑胶质细胞的异常激活，改善脑能量代谢异常，可能在改善慢性疼痛的痛觉敏感中也发挥重要作用。

脂质作为一种主要的能量储存形式，在许多生物过程中发挥着至关重要的作用，其占大脑干重的一半以上，对大脑的健康发育至关重要。研究发现慢性偏头痛病人的血浆与脑脊液中的脂质代谢与健康人群相比存在明显差异，提示慢性偏头痛病人存在明显的脂质代谢障碍和能量稳态的改变[19]。另一项研究发现女性偏头痛病人发作间期，血液中循环神经酰胺的水平明显降低，且神经酰胺总水平与患偏头痛风险呈现明显的负相关[20]。以上研究说明，脑脂质代谢异常与慢性疼痛的发生发展密切相关，但当前对于脂质代谢在慢性疼痛中的作用机制的研究更多的集中在外周血浆中脂质代谢物水平的改变。另外值得注意的是，在氧化磷酸化过程中会产生和形成活性氧簇 (reactive oxygen species, ROS)，过多的ROS 可导致氧化应激反应，也是导致慢性疼痛的重要因素之一[21]。例如，研究发现慢性偏头疼痛病人大脑能量需求和线粒体ATP 生产失衡，引发氧化应激，是导致偏头痛发病的重要途径[22]。

2.负性情绪

慢性疼痛中脑能量代谢失衡是疼痛合并负性情绪的潜在机制之一。研究发现慢性腰背痛病人背侧前额叶皮质N-乙酰天门冬氨酸和葡萄糖的减少，与疼痛并发的负性情绪密切相关[23]。在慢性疼痛合并焦虑和抑郁样情绪大鼠模型中，前边缘皮质和海马等与情感相关的区域代谢活动受到抑制[13]。利用近红外光谱(near-infrared spectroscopy, NIRS)技术检测发现慢性纤维肌痛病人额叶区的大脑代谢活动明显减少，与抑郁的严重程度有关[24]。fMRI 相关研究也发现，慢性疼痛病人内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex, mPFC)与前扣带回皮质(anterior cingulate cortex,ACC)、外侧PFC 和双侧杏仁核之间功能连接异常，与疼痛合并负性情绪有关[25]。另外，γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)能神经元的激活及放电速率受细胞外乳酸的影响[8]。GABA 抑制性神经递质传递不足，与负性情绪的形成密切相关。在慢性疼痛中，前扣带皮质的GABA 水平明显降低，导致CNS 过度兴奋，介导疼痛并发痛情绪[26]。通过增加星形胶质细胞糖酵解，释放乳酸到细胞外空间，能够激活GABA 能神经元，对负性情绪具有明显的改善作用[27]。此外，研究发现，在mPFC 中星形胶质细胞表面受体糖皮质激素受体的缺失，会抑制细胞内Ca2+活动，从而引起PI3K-Akt 信号通路的抑制，导致ATP 释放受阻，影响神经元可塑性，促进负性情绪的产生和维持[28]。通过外源性给予ATP 或内源性激活星形胶质或者调节大脑某些与情感相关区域的谷氨酸的代谢、摄取和释放，恢复星形胶质细胞正常的能量代谢，也能够显著改善负性情绪[29,30]。在脂质代谢方面，一项研究发现Synaptamide 作为是一种内源性代谢物可能通过调节脑脂质，抑制小胶质细胞活性，减轻神经炎症，从而有效改善神经病理性疼痛大鼠的痛觉过敏、以及对认知和负性情绪的影响[31]。

3.认知损伤

在慢性疼痛中，基底外侧杏仁核中谷氨酸向PFC 的过度输入，会导致PFC 的GABA 能兴奋性增加，抑制PFC 功能活动，影响认知功能[32,33]。通过激活NMDAR 等信号通路，能够增强线粒体氧化还原功能，对突触可塑性产生积极的影响，从而改善认知障碍[33,34]。NIRS 相关研究也发现，在慢性疼痛病人中，双侧背外侧前额叶皮质区域代谢活动受到抑制，与认知损伤密切相关[35]。慢性内脏疼痛大鼠模型发现，激活ACC 脑区的星形胶质细胞，提高局部乳酸浓度，能够恢复基底外侧杏仁核(basolateral amygdala, BLA)-ACC 神经活动同步性，从而有效改善慢性痛模型的认知损伤[36]。增加大脑葡萄糖水平，能够提高慢性疼痛模型小鼠大脑海马和皮质星形胶质细胞中脑源性神经生长因子的产生和释放，从而改善慢性疼痛模型小鼠的记忆损伤[37]。上述研究提示慢性疼痛导致脑能量代谢的异常也与认知损伤密切相关。另外，还应该注意到，糖尿病也是导致一些慢性疼痛的危险因素，糖尿病周围神经病变 (diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病病人常见的并发症之一。已有的研究表明，糖尿病病人大脑中存在显著的代谢改变[38]。糖尿病高糖期间，外周神经的神经元代谢存在己糖激酶饱和、糖酵解持续处于最大通量状态，导致神经元内葡萄糖积累，并进入多元醇途径，同时引起线粒体功能受损、ROS 累积，是导致DPN 发生发展的重要机制之一[39]。但是，目前尚未有研究就糖尿病病人高糖状态、大脑代谢水平改变与DPN 的关系进行探讨。

四、总结与展望

当前的研究表明，慢性疼痛中脑能量代谢的异常，包括一些与疼痛相关脑区代谢异常增加、与情感认知相关脑区胶质细胞代谢障碍、及其兴奋性、抑制性神经递质合成、代谢及释放的异常，抑制性和兴奋性突触传递的失衡，从而导致突触可塑性的改变，均与慢性疼痛过程中痛觉异常、负性情绪以及认知损伤的产生和维持密切相关[40]。通过恢复相关脑区神经元和胶质细胞正常的能量代谢，维持兴奋性和抑制性突触传递平衡，能够对慢性疼痛产生明显的治疗作用，提示调控特定的脑能量代谢可能是治疗慢性疼痛的重要策略之一。但慢性疼痛过程中，痛觉异常、负性情绪以及认知损伤的多维度改变与脑能量代谢的研究还有待于深入研究，痛觉异常、负性情绪以及认知损伤分别所涉及到的脑能量代谢异常之间的异同与相互关系，以及内在分子机制还有待深入探讨。另外，应该充分利用功能性近红外光谱技术 (functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)、fMRI 等现代神经影像识别技术手段，通过检测慢性疼痛病人大脑葡萄糖代谢情况、局部氧合血红蛋白/脱氧血红蛋白的相对含量的改变，有助于解析脑能量代谢异常在慢性疼痛的复杂性的作用和机制。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。