短时程脊髓电刺激治疗带状疱疹相关性疼痛的研究进展*

张媛婧 杨 阳 王 稳 樊碧发△

（1 北京中医药大学研究生院，北京 100029；2 中日友好医院疼痛科，北京 100029）

带状疱疹相关性疼痛 (zoster-associated pain, ZAP)是指带状疱疹(herpes zoster, HZ)病人在出疹前、出疹时以及皮疹愈合后仍然存在的神经病理性疼痛[1]，包括急性期疼痛和带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)。国外将ZAP 按疼痛持续时间分为出疱疹最初1个月内的急性期带状疱疹神经痛 (acute herpetic neuralgia, AHN)，1 个 月 以 上 至3 个 月 内的亚急性期带状疱疹神经痛 (subacute herpetic neuralgia, SHN)，3 个月以上的带状疱疹后神经痛[2]。2019 年，国内的一项横断面研究结果显示中国HZ和PHN 的患病率分别为7.7%和2.3%，其中约有29.8%的HZ 病人发生PHN[3]。目前国内将PHN 定义为皮疹愈合后持续至少1 个月或以上的疼痛。荟萃分析显示，年龄、急性疼痛、前驱症状和严重皮疹是PHN 的独立风险因素[4]。ZAP 病人常因疼痛而伴有情感、睡眠及生命质量的损害[5]。PHN 虽不致命，但其长期治疗往往给病人及病人家属带来巨大的心理及经济负担，同时带来社会负担[6]。基于此，加强对ZAP 的整体认识和全程管理已刻不容缓，预防PHN 的发生成为临床上关注的焦点及难点。

对ZAP 的整体认识和持续管理，强调对贯穿HZ 全过程的ZAP 进行更早期干预，即早期充分镇痛是治疗ZAP 的关键[7]。ZAP 的治疗包括药物治疗、微创介入治疗、中医中药治疗、物理康复治疗等。其中微创介入治疗对带状疱疹急性期/亚急性期疼痛和PHN 均有控制作用，因此建议在ZAP 全程管理体系中尽早引入微创介入治疗。

1965 年Melzack 和Wall 提出的疼痛“闸门控制学说”，成为脊髓电刺激 (spinal cord stimulation, SCS)的理论基础；1967 年SCS 首次应用于疼痛治疗；1989 年美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 批准SCS 用于疼痛治疗。2003 年中日友好医院完成国内首例完全植入式SCS 系统植入手术，开启国内SCS 治疗慢性疼痛之先河。同时在临床中发现，部分病人在进行永久植入前的短期SCS 测试治疗后，即使未植入SCS 也能获得较长时间的疼痛缓解，由此开启了SCS 短时程刺激治疗模式[8]。国内外已有文献研究表明，在带状疱疹急性期疼痛期间，短时程脊髓电刺激 (short-term spinal cord stimulation, tSCS) 可控制疼痛并预防PHN 的发生[9～11]。本文将对近年来tSCS 在ZAP 治疗的文献进行总结归纳，从作用机制研究、不同病程、疼痛类型、选择的术式、参数程控等方面着手，以期为临床上进行tSCS 干预的合理时间、干预对象、术式选择、参数程控等方面提供合理的思路与建议。

一、SCS 作用机制研究

SCS 的作用机制目前尚未完全明了，“闸门控制学说”被认为是SCS 镇痛作用的理论基础。该学说认为：与疼痛相关的神经冲动的传导由脊髓-大脑痛觉传导通路中一种类似闸门作用的特殊结构调节，该机制受粗神经纤维和细神经纤维的活性平衡影响，小直径细纤维促进传导过程，而大直径粗纤维则抑制传导过程。随着对SCS 镇痛机制的不断研究，目前已知的作用机制有γ-氨基丁酸能机制[12]、5-羟色胺机制[13]、胆碱能和肾上腺素能机制[14]、阿片能系统[15]及内源性大麻素系统机制[16]。在分子水平上，SCS 的镇痛效应是通过与GABA 神经递质（γ-氨基丁酸）的局部抑制系统相关的氨基酸的调节来解释的，同时文献证据表明GABA-B 受体似乎特别受电刺激的影响，即SCS 通过诱导脊髓背角GABA 释放，激活GABA-B 受体，从而抑制脊髓背角兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的释放，最终抑制神经元的痛觉传递。但也涉及其他物质，如P 物质和5-羟色胺 (5-hydroxytryptamine, 5-HT)，文献证据表明SCS 通过激活脊髓5-HT 受体，增加5-HT的释放，它们对疼痛信号的传递具有抑制作用。此外，一些数据表明，SCS 可使脊髓中乙酰胆碱和去甲肾上腺素的水平升高，同时参与了一个去甲肾上腺素能脊髓下行疼痛抑制通路。最近一项大鼠神经病理性疼痛损伤模型的研究表明，2 Hz 的镇痛效果被μ 或κ 阿片受体拮抗剂所阻断，100 Hz 的镇痛效果被κ 受体拮抗剂所阻断，10 kHz 的镇痛效果可被任何一种μ、δ 或κ 受体拮抗剂所阻断，这表明不同频率的SCS 的镇痛效果是由不同的内啡肽和阿片受体所介导的，提示阿片能系统参与了SCS 的镇痛。同时有研究表明大麻素1 型受体(type 1 cannabinoid receptors, CB1)在SCS 诱导的痛觉过敏的持久和增量逆转中起着关键的作用，脊髓背角外周神经末梢上的瞬时感受器电位香草酸受体1 (transient receptor potential vanilloid t1, TRPV1)受体参与了SCS 对脊髓背角浅层伤害性信息传递的抑制，提示内源性大麻素系统参与了SCS 的镇痛。

二、tSCS 治疗ZAP 的影响因素

1.病程

ZAP 全程包括急性期疼痛、亚急性期疼痛及PHN，若急性期疼痛未得到控制会发展为PHN。因此，早期充分镇痛、及时规范治疗对于病人远期预后具有重要意义。国内外已有大量文献证明[17]，SCS 越早植入，病人可获得疼痛缓解的收益更大。对于急性期、亚急性期疼痛的病人，国内多采用tSCS 的方式治疗，已有大量文献证据支持。Huang等[10]对42 例AHN、34 例SHN、23 例PHN 病 人进行了传统低频tSCS 干预，在术后1、3、6、12个月时进行随访，发现tSCS 可显著改善三组病人的疼痛和睡眠质量，AHN 组改善最显著。同时进行了遗留PHN 的情况统计，在12 个月后，AHN组仅有1 例病人遗留PHN；SHN 组有4 例病人遗留PHN；PHN 组则有10 例病人仍有PHN。因此与PHN 相比，tSCS 治疗AHN 和SHN 时效果更佳，并能预防早期带状疱疹神经痛发展为PHN。Dong等[9]对46 例难治性带状疱疹急性期/亚急性期疼痛病人进行传统低频tSCS 治疗，在tSCS 治疗结束时（病人出院），39.1%的病人 (18/46)获得了极好的疼痛缓解，疼痛视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 评分≤2，这一数字在tSCS 治疗后6、9 和12 个月分别增加到67.4% (31/46)、73.5% (25/34)和80.0% (16/20)。tSCS 可以为难治性和严重的急性/亚急性带状疱疹相关性疼痛病人提供持续的长期疼痛缓解和生活质量的改善。此外，我们认为tSCS 在神经性疼痛的早期阶段可能具有治疗作用。孙承红等[18]对30 例SHN 病人进行tSCS 治疗，与治疗前比较，病人在术后的第1、3、7、14、30 天药物使用明显减少，疼痛数字分级评分法 (numerical rating scale,NRS)评分明显降低，虽仍有部分病人残留轻度疼痛，并继续使用少量镇痛药物，NRS 评分控制在3分以内，明显优于治疗前，tSCS 可明显改善SHN病人的疼痛。这可能与急性期/亚急性期带状疱疹神经痛病程较短，神经损伤尚不严重，还未形成外周敏化与中枢敏化，使用tSCS 治疗尚可逆转，对神经进行修复有关。

在多篇tSCS 与诸如神经根脉冲射频治疗急性期/亚急性期带状疱疹神经痛的对照研究中，tSCS也显示出良好的镇痛效果。林志光等[19]将急性期/亚急性期带状疱疹神经痛病人分为常规药物治疗组与tSCS 组，研究发现tSCS 组的疼痛缓解程度与睡眠改善程度均较常规治疗组明显，总体有效率高于常规治疗组。王翔奕等[20]将亚急性期带状疱疹神经痛的病人分为tSCS 组和脉冲射频组 (pulse radiofrequency group, PRF)，两组在术后3 个月内的疼痛与睡眠质量均得到明显改善，但在术后3 个月时tSCS组疼痛缓解程度优于PRF 组，因此两种术式治疗亚急性带状疱疹神经痛均安全有效，近中期疗效相当。Wan 等[21]将急性期/亚急性期带状疱疹神经痛病人分为tSCS 组和PRF 组，两组虽然在疼痛缓解及健康状况调查问卷 (36-item short-form, SF-36) 评分等方面均有明显改善，但与PRF 相比，tSCS 可以实现更多的疼痛缓解和生活质量的改善。

对于PHN，国内外多使用永久性脊髓电刺激治疗，但国内近年来也开始使用tSCS 治疗，总体来说，疗效可能与PHN 的病程相关。Li 等[22]对40 例PHN 病人进行了分析，在术后1 周，tSCS 与PRF 两组的疼痛评分、有效率、完全缓解率、睡眠质量、情绪、生活质量等方面都有明显改善，这种改善持续了6 个月，但数据显示tSCS 与PRF 相比具有更好的疗效和安全性（tSCS 组在6 个月后实现了100%的疼痛缓解，即VAS 评分 < 2。Sheng 等[23]观察到在术后3、6、12 个月时，tSCS 组的有效率均明显高于PRF 组；两组病人术后每个时间点的疼痛缓解均得到有效改善，但tSCS组疼痛改善更明显；tSCS 组的普瑞巴林剂量明显低于PRF 组。因此我们认为与PRF 相比，tSCS 可以提供更持久的镇痛效果。但是Spiegelmann 和Friedman[24]认为SCS对PHN 的疗效相对较弱。Liu 等[25]在PHN 的治疗中，观察到tSCS 与PRF 在术后及术后6 个月的疼痛缓解效果相当，无明显差异，其中tSCS 的完全缓解率（VAS 评分< 3）为43.33%，即仍有56.67%的病人遗留PHN。Huang 等[10]在用tSCS 治疗PHN的一项为期12 个月的疗效观察中，在第12 个月仅有37.5%的病人疼痛得到明显缓解（VAS 评分 <2），仍有62.5%的病人遗留PHN。现有资料显示，带状疱疹神经痛病程越长，tSCS 治疗后的疼痛缓解率越低。这可能与PHN 的病理机制有关，PHN 病人可能已形成外周敏化与中枢敏化，其神经损害较重，短时间的SCS 治疗已难以逆转，因此tSCS 治疗PHN 的远期镇痛效果差。

因此，在ZAP 全程虽均可使用tSCS 进行治疗，但急性期/亚急性期带状疱疹神经痛的病人使用tSCS治疗有效降低了PHN 的发生率，同时将疾病控制在了较早期阶段，有利于病人的恢复。国内共识表明[26,27]，对病程超过6 个月的PHN 病人，可以考虑用tSCS 进行尝试治疗，若有效则推荐行脊髓电刺激永久植入术；对病程超过1 年的PHN 病人，则认为tSCS 疗效差。

2.疼痛类型

ZAP 在病程发展过程中，病人常出现痛觉过敏、痛觉超敏及爆发痛等疼痛类型，tSCS 是否适用于伴有这些疼痛类型的病人，已有部分学者进行了研究。一项临床报告显示[11]，在52 例爆发痛合并触诱发痛的急性期/亚急性期带状疱疹神经痛病人中，在常规药物和神经阻滞治疗无效后，采用了tSCS治疗，其爆发痛发生频率在6 个月后仅为6%，爆发痛NRS 评分显著降低；触诱发痛6 个月后的发生频率为75%，与治疗前相比有所降低，在术后7 天触诱发痛的疼痛程度出现明显改善；在治疗后3、6个月PHN 的发生率分别是37.25%、33.33%。该结果显示出了针对爆发痛合并触诱发痛，tSCS 具有良好的镇痛效果。另一项研究报告[28]针对具有爆发痛的29 例PHN 病人采用tSCS 治疗，结果显示在治疗后2 周爆发痛次数显著降低为2 次，在3 个月后爆发痛次数为2.8 次，显示出tSCS 对合并有爆发痛的PHN 病人具有良好的镇痛效果。在ZAP 病程中，爆发痛的出现提示可能出现了中枢敏化。SCS治疗通过将刺激电极置入椎管硬膜外间隙后部，持续性对脊髓背角、背根神经进行电刺激，减少疼痛信号的传导，从而降低神经可塑性改变，遏制中枢神经敏化。在急性期/亚急性期中，tSCS 有着良好的即时镇痛疗效（治疗后3 天、7 天、14 天，爆发痛的发生率分别降低为86%、27%、8%），同时维持了长期的镇痛效果；在PHN 中，也提示电刺激除了有即时镇痛的效果外，还具有促进受损神经修复的作用。触诱发痛的出现提示可能与外周敏化有关，tSCS 可能是通过减少外周神经有害神经递质的释放，抑制外周敏化的持续作用，达到治疗触诱发痛的目的[11]。因此在ZAP 病程中出现痛觉过敏、痛觉超敏、爆发痛等疼痛类型时，tSCS 不失为一种合适的临床方案，但临床样本量仅为52 例与29 例，数据缺乏说服力，仍需更多的样本量来验证。同时国内大量专家一致认为tSCS 治疗可以缓解自发性疼痛、爆发性疼痛和异位性疼痛[27]。

3.治疗天数

tSCS 的电极放置时间为7～14 天，即治疗天数也为7～14 天。罗裕辉等[8]观察到治疗天数随年龄的增长而增加，共统计了101 例急性/亚急性带状疱疹神经痛病人，发现在31～40 岁年龄段病人tSCS 治疗周期最短（11.7 天），41～50 及71～80岁年龄段病人治疗周期明显延长（16.46、17.96 天），其余年龄段维持在13～14 天左右。Moriyama[29]对14 例PHN 病人进行tSCS 治疗，3 例病人治疗周期为15 天，1 例16 天，1 例25 天，1 例持续42 天，其余8 例治疗时间为7～14 天。上述超过14 天治疗周期的仅为个例，绝大多数治疗周期仍为7～14天，但目前临床上尚无文献证据表明tSCS 的电极放置时间与其疗效是否相关，对于ZAP 病人来说，多长的治疗周期可以提供最优的治疗效果，仍需国内外疼痛医师进行深入研究。

4.术式

根据电极放置椎管硬膜外腔位置的不同，脊髓电刺激可分为3 种手术方式：传统的脊髓背柱电刺激(dorsal column stimulation, DCS)电极放置于椎管硬膜外后正中线稍偏患侧，紧邻脊髓后柱，背根神经电刺激(dorsal nerve root stimulation, DNRS)电极放置于椎管硬膜外侧间隙，近椎弓根内缘，背根神经节电刺激(dorsal root ganglion stimulation, DRGS)电极放置于椎间孔内[30]。目前临床上绝大多数还是采用的传统脊髓背柱电刺激术式，近年来也陆续有文献报道其他术式治疗ZAP。吴逸伦等[31]进行了DNRS 和DCS 治疗ZAP 的疗效比较，发现两组的镇痛效果相当，均对ZAP 有良好的疗效，但DNRS 组的平均程控次数明显低于DCS 组，病人主诉DNRS 舒适性优于DCS，依从性较DCS 组高，考虑可能与DNRS 电极位置稳定性较好且电极覆盖面更精确有关。Huang 等[32]也进行了DNRS 和DCS 治疗PHN 的疗效比较，两种术式的镇痛效果相当，但DNRS 组较DCS 组程控时间短、辐射暴露少、术后程控次数少以及总成本低，该研究认为DNRS 电极植入技术在解剖学上更精确，与DCS 相比，它可以实现更有针对性的神经调节。DRGS 的治疗靶点是背根神经节，在国外已有10 余年的应用历史，目前已用于诸如复杂性区域疼痛综合征、糖尿病周围神经病变、腹股沟区疼痛、残肢痛和幻肢痛等多种慢性顽固性疼痛的治疗，但其特殊的穿刺设备在国内尚未引进。Kim 等[33]对3 例难治性PHN 病人进行了永久性DRGS 植入术，在术后18个月，NRS 评分下降超过50%，镇痛需求显著降低。Anthony 等[34]对3 例PHN 病人进行了DRGS，结果显示该治疗方式对PHN 病人无效。DCS、DNRS在临床上已被证明可有效治疗ZAP，且DNRS 电极植入因其解剖学位置可提供更精确的神经调节，其电极稳定性及覆盖面均较DCS 更好。DRGS 虽在多种慢性难治性疼痛中有良好的疗效，但其在ZAP 的治疗中效果尚不明确，需要更多的临床数据支持。

5.参数程控

术后程控是SCS 治疗成功与否的关键步骤。所谓程控就是调节电脉冲的过程，其主要目的是使电脉冲作用于目标节段，同时避免累及周围结构。电脉冲可用3 个参数描述：频率 (frequency, Hz)、脉宽 (pulse width, μs) 和幅度（电压/电流amplitude,V/mA）。目前临床上应用的植入式脉冲发生器所能设置的参数范围在2～1 0000 Hz、20～1000 μs和0～10 V/25 mA[35]。SCS 根据刺激频率的不同可分为传统低频SCS (traditional/tonic SCS)、高频SCS (high-frequency SCS, HF-SCS) 和簇状SCS (burst SCS)。

目前临床上大多采用传统低频SCS 进行ZAP的治疗，根据病人主诉调节电刺激参数，通过电刺激产生的异感来“覆盖”疼痛区域。常规刺激参数设置为频率40～60 Hz、脉宽180～550 μs、电流1～5 mA 或电压1～5 V[26]。王蕊等[36,37]关注程控调节参数范围，以电脉冲密度来表示，即频率×脉宽，观察到低电脉冲密度以0.5%～2.5%之间居多，较高电脉冲密度则集中在7.2%～7.5%之间，最高1 例病人达到12%～13%，病人均未出现下肢麻木、运动障碍等情况，因此认为低电脉冲密度与较高电脉冲密度均能有效控制疼痛；同时观察到颈段PHN病人使用较高电脉冲密度者较多 (67%)；而腰背部PHN 病人电刺激的异感随体位变化较大，个别病人在疼痛缓解的同时伴有一侧肢体的不适。这提示我们在治疗PHN 时应进一步研究程控参数的设置及电极位置的放置，从而提高治疗效果和满意度。目前临床上关于术后程控参数并无统一标准，基本上以病人疼痛覆盖区域为准调节参数，因此需要更多的关于程控参数的临床研究，以便总结更好地程控参数服务于临床。

高频SCS 的电脉冲频率为1～10 kHz，产生的刺激幅度低于异感阈值，故不产生异感。高频SCS治疗可能涉及几种机制[38]，包括通过灭活钠通道来阻断去极化，同步放电的神经元簇的神经信号去同步化，以及膜整合。簇状SCS 通过提供高频间歇电脉冲（主体为40 Hz 的刺激簇，每个刺激簇由5 个500 Hz 的尖波脉冲构成），由于加速的动作电位，簇状SCS 缓解了传统低频SCS 的感觉异常，并提供了更好地疼痛缓解[39]。临床上尚无高频SCS 和簇状SCS 治疗ZAP 的文献报道，但两种治疗方式的有效性已有多篇高质量的临床研究进行了报道[40]，是否可应用于ZAP 的治疗期待同道们的临床研究。

三、小结

随着我国老龄化进程不断发展，HZ 在我国发病率逐年增加，ZAP 随之增加，伴随而来的经济负担、社会负担也不断加重，同时顽固性ZAP 也使病人的生命质量受到严重损害。ZAP 的有效控制成为临床上关注的焦点，tSCS 因其微创、安全性高、并发症较少、疗效确切等优势成为治疗ZAP 的一种新选择。

tSCS 在国内已广泛应用于ZAP 的治疗，众多临床研究表明tSCS 在AHN、SHN 中有着良好的镇痛效果，同时可有效减少PHN 的发病率。tSCS 在PHN 的临床研究中，虽有可能缓解近期疼痛，但在其远期疗效观察中，其有效性较低。这可能与SCS的镇痛机制相关，在疾病早期，中枢敏化、外周敏化尚未完全形成，神经损伤仍可逆转，故在ANH、SHN 进行tSCS 治疗可逆转中枢敏化、外周敏化，促进神经修复；PHN 的病程越长，神经损伤越严重，中枢敏化、外周敏化可能已无法逆转，故短时间的SCS 治疗PHN 的镇痛效果较差，但在tSCS 治疗PHN有效的病人中，可考虑进行永久性的SCS 植入。

tSCS虽在国内已大范围展开，但其缺乏多中心、大样本量的研究，而国外因为带状疱疹疫苗的大量接种，关于tSCS 治疗ZAP 的临床研究极少。同时国内外尚缺乏tSCS 在治疗ZAP 的合适疗程、程控参数设定、术式选择等方面的统一标准，未来期待国内外针对这一问题进行大量多中心、大样本量的研究。随着多种SCS 治疗方式的出现，相信在ZAP这一疾病领域，tSCS 将大有作为。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。