补肾疏肝法对迟发性性腺功能减退症患者胰岛素样生长因子-1、胰岛素样因子3影响的研究

王益俊,陈凤兰,李 轩,廖 敦,苏玲君,徐敏嫦,李嘉乐

(南方医科大学附属第十医院,广东 东莞 523059)

男性迟发性性腺功能减退症(Late-onset hypogondism in male,LOH)是部分中老年男性因为雄激素缺乏所导致的一系列临床综合征［1］,是以性能力下降,自主神经功能紊乱,精神心理异常等为主要临床表现的一组症候群,也称为男性更年期综合征。随着我国社会的老龄化,LOH发病率大大升高,严重威胁着中老年男性的身心健康,成为一个亟待解决的医学和社会问题。补肾疏肝法是中医药治疗LOH的重要方法。本研究观察了补肾疏肝法治疗对LOH患者中老年男子部分雄激素缺乏综合征(PADAM)评分、血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及胰岛素样因子3(INSL3)水平的影响,探讨补肾疏肝法治疗LOH的可能机制。

1 资料与方法

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准 参照文献［2］,按照土耳其Bosphorus大学心理学系PADAM症状评分表,结合血清睾酮(T)测定值确立诊断,将性功能、精神心理、体能及血管舒缩四类症状按出现频次计分。如性功能症状总评分≥8分,或精神心理症状总评分≥4分,或体能及血管舒缩症状总评分≥5分;其中2项以上评分高于标准,同时血清T≤11.5 nmol/L则诊断为LOH。

1.1.2中医辨证标准 参考《中医男科学》［3］辨证为肾虚肝郁证,症见性欲减退,甚或阳痿,神疲乏力,形寒肢冷,健忘失眠,胸胁胀满,悲喜无常,或胸闷喜太息,舌淡苔薄白,脉沉细或沉迟无力。

1.2纳入标准 ①符合西医LOH诊断标准;②符合中医肾虚肝郁证辨证标准;③签署知情同意书。

1.3排除标准 ①合并糖尿病、高血压、甲状腺疾病者;②伴精神心理疾病者;③血清T>11.5 nmol/L者;④就医前30 d内使用过本研究同类药物者;⑤观察时间未满8周者;⑥其他可能使观察结果出现偏差的情况。

1.4一般资料 收集2019年3月—2022年3月来南方医科大学附属第十医院中医男科门诊就诊的LOH患者90例,根据随机数字表法,按就诊先后分为试验组和对照组各45例。试验组年龄(50.9±6.3)岁,病程(6.13±2.26)年;对照组年龄(51.8±5.7)岁,病程(5.88±1.94)年。2组患者年龄及病程比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经南方医科大学附属第十医院伦理委员会审核通过(KYKT2021-024)。

1.5治疗方法 试验组用本课题组协定的补肾疏肝方［4］治疗。药物组成:山药20 g、肉苁蓉20 g、巴戟天20 g、熟地20 g、山萸肉20 g、枸杞子10 g、牛膝10 g、茯苓1 0g、杜仲10 g、小茴香10 g、五味子10 g、远志10 g、石菖蒲10 g、当归15 g、柴胡10 g、白术20 g、白芍10 g、甘草5 g(中药配方颗粒购自广东一方制药有限公司)。各药混合,以开水300 mL溶解,分早晚温服。对照组给予十一酸睾酮胶囊(浙江医药股份有限公司,国药准字H10970240)口服,80 mg/次,餐时服用,2次/d,1个月后改为40 mg/次,2次/d。2组均治疗12周。

1.6观察指标

1.6.1PADAM症状评分 治疗前及治疗12周后采用土耳其伊斯坦布尔Bosphorus大学PADAM评分量表［2］进行评价,将性功能、精神心理、体能及心血管症状按出现频率依次分为总有(3分)、半数(2分)、少数(1)、无(0分),积分越高表示症状越重。

1.6.2血清性激素及IGF-1、INSL3水平 治疗前及治疗12周后于清晨抽取外周静脉血,采用ELISA法检测血清T、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、IGF-1、INSL3水平,IGF-1、INSL3检测试剂盒购自上海江莱生物公司。

2 结 果

2.12组PADAM症状评分比较 与治疗前比较,治疗后2组患者性功能、精神心理、体能及心血管评分均明显降低(P均<0.05);治疗后组间比较,试验组各症状评分均低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组迟发性性腺功能减退症患者治疗前后PADAM各症状评分比较分)

2.22组性激素及IGF-1、INSL3水平比较 治疗后试验组血清T、IGF-1水平较治疗前明显升高(P均<0.05),LH、FSH水平较治疗前明显降低(P均<0.05),INSL3 水平变化不明显(P>0.05);且治疗后试验组血清IGF-1水平高于对照组,T水平低于对照组,差异均有统计学意义(P均<0.05)。对照组除血清T水平显著升高外(P<0.05),LH、FSH、IGF-1、INSL3水平变化均不明显(P均>0.05)。见表2。

表2 2组迟发性性腺功能减退症患者治疗前后血清性激素及IGF-1、INSL3水平比较

3 讨 论

中医无LOH的病名,据临床表现,可将LOH归属到“虚证”“阳痿”“郁证”“脏躁”等范畴。在中医古籍中已有对本病病因病机的认识,如《素问·上古天真论》指出“丈夫八岁,肾气实,发长齿更……五八,肾气衰……八八,天癸竭,精少,肾脏衰,形体皆极……”男性由中年向老年过渡阶段,肾气衰,天癸竭,肝肾功能下降,精血亏虚,五脏失于濡养而出现LOH的临床症状。肾气衰退引发天癸虚惫是LOH的基本病理因素。情志失调、肝郁不疏、肝气郁滞是本病的病理机转、致病之枢［6］。基于睾酮与天癸两者在分泌节律和生理功能上的相似性,周兴等［7-8］认为LOH的发病根本为肾气衰、天癸竭,临床上多兼见他脏证候,或兼肝郁,或兼脾虚,或兼心血不足,终致阴阳失调、脏腑功能紊乱而发病。路艺认为本病病位主要在肝肾,病机为肾虚肝郁［9］;郁超等［6］对461例LOH中医证型分析发现肝肾阴虚证占比高达34.49%,肾虚肝郁证占比为15.18%,说明肾虚肝郁在LOH发病中起着重要作用。

引起LOH的因素众多,目前已明确随年龄增长血清T水平下降是LOH发病的核心机制［10］。中老年男性下丘脑-垂体-性腺轴的功能减退、睾丸Leydig细胞减少、不良生活习惯、体重增加及罹患某些慢性疾病均可导致血清T水平下降［11］;血清性激素结合蛋白(SHBG)增加则会导致能够发挥功能的游离睾酮减少。研究发现,血清IGF-1 水平和T水平一样呈增龄性下降,性腺功能低下的男性血液中IGF-1浓度相对偏低［12-13］,可见男性血清IGF-1水平和T水平呈正相关关系。IGF-1主要由肝脏分泌,具有调节代谢,促细胞增殖等广泛的生物学作用。IGF-1在男性睾丸的Sertoli和Leydig等细胞广泛存在,睾酮合成及分泌则主要在Leydig 细胞内进行。 动物实验证明IGF-1能抑制小鼠睾丸Leydig 细胞的凋亡［14］,从而保护小鼠睾丸合成及分泌睾酮的能力。IGF-1 以自分泌和(或)旁分泌方式,刺激类固醇激素合成急性调节蛋白(StAR)表达和睾丸类固醇的生成,调控间质细胞前体细胞的增殖及分化;同时IGF-1 可通过与多种激素和相应的细胞因子相互作用,调节间质细胞的增殖及分化,以促进睾酮的合成［15］。在生长激素(GH)作用下,IGF-1通过刺激性腺靶组织合成cGMP,改变阴茎海绵体血流状况,从而增强男性性功能［16］。成人血液中INSL3的唯一来源是由Leydig 细胞分泌［17］,成年男性血清INSL3水平随着年龄的增加而进行性下降［18］;通过血液中INSL3的水平可以了解Leydig细胞的数量和分化状态［19-20］,性腺功能减退的患者血清INSL3水平明显下降［21］。

西医针对LOH患者血清T水平下降的病机,以补充睾酮为治疗LOH的主要方法［3］,但其长期用药的安全性尚存争议。李轩主任中医师认为LOH病位主要在肝肾,同时涉及心脾,病因为脾肾阳虚、肝气郁滞,根据“肝肾同源”这一核心理论,以还少丹和逍遥散加减化裁为补肾疏肝方,方以还少丹温补脾肾,加用逍遥汤调达肝气、疏解肝郁［4］。既往研究发现［22-23］,在提升LOH患者血清T方面,补肾疏肝药物具有与睾酮补充治疗相同的效果,这和周兴等［7,24］报道的结论一致。本研究中治疗后试验组患者精神症状、心血管及性功能症状积分均明显下降,IGF-1水平上升,推测补肾疏肝中药可通过促进机体分泌IGF-1而刺激类固醇等激素生成,提升睾酮合成及分泌能力,是中医药治本理论的体现;INSL3在治疗前后变化不明显,提示补肾疏肝法可以通过延缓睾丸Leydig细胞减少进程,从而保护睾丸正常的分泌功能。试验组患者血清LH、FSH水平下降,这表明补肾疏肝药物可以通过经典的下丘脑-垂体-睾丸轴途径影响睾酮的合成与分泌。总之,补肾疏肝法可以通过促进IGF-1的分泌,延缓INSL3的下降,从而通过自分泌或旁分泌途径促进睾酮的合成与分泌,提升患者血清T水平,改善患者临床症状,达到治疗LOH的目的。IGF-1由肝脏分泌,T则主要来源于外肾睾丸,补肾疏肝法通过提升IGF-1分泌进而促进T的合成与分泌也丰富了中医“肝肾同源”的内涵。

睾酮的合成与分泌是一个复杂的过程,受多种因素的影响,补肾中药可通过多靶点及整体调节促进内源性睾酮分泌［25］。本研究从补肾疏肝中药通过调节IGF-1、INSL3旁分泌及自分泌功能影响睾酮合成与分泌途径治疗LOH进行了有益的尝试,并丰富了补肾疏肝法“肝肾同治”的内涵。今后进一步扩大样本量,进行多中心临床观察,收集更多临床数据证实本观察结果,进一步研究补肾疏肝中药通过影响旁分泌功能治疗LOH的机制,以为补肾疏肝法治疗LOH提供更有力的理论支持。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。