生物制剂在银屑病中的临床应用

温诗瑜 温炬 冯颖君 李慕锦 秦思

暨南大学附属广东省第二人民医院皮肤性病科，广州 510317

银屑病是一种常见的免疫介导型复发性炎症性皮肤病，其特征为T细胞异常活化、浸润和皮肤角质形成细胞过度增殖。传统的银屑病的治疗主要局限于维A酸以及免疫抑制剂如环孢素、甲氨蝶呤等药物，存在不良反应多、疗效不足等问题。在银屑病的发病机制中，肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-17、IL-23等细胞因子介导的信号通路起重要作用。自2004年始，针对这些细胞因子研发出生物制剂被引入治疗银屑病关节炎和中重度银屑病，包括：（1）TNF-α抑制剂，如依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗；（2）IL-12/23抑制剂，如乌司奴单抗、古塞奇尤单抗；（3）IL-17A抑制剂，如司库奇尤单抗、依奇珠单抗。其安全性和耐受性超过了传统方法，推动银屑病治疗目标提升至银屑病面积和严重程度指数（PASI）90/100，赢得了广大医患的认可。在选择生物制剂的时候，如何对应不同的人群选择兼具疗效、安全性的治疗方案成为了临床工作者极为关注的问题。

生物制剂在银屑病中的临床疗效

对中重度斑块型银屑病患者，以PASI改善达90%（PASI 90）为标准，生物制剂治疗明显比小分子和常规全身药物更有效。在药物水平上，以药物起效时达到PASI 90的中重度斑块型银屑病患者百分数为标准，英夫利昔单抗、依奇珠单抗、司库奇尤单抗和古赛奇尤单抗比乌司奴单抗、阿达木单抗和依那西普更有效，而乌司奴单抗、阿达木单抗的疗效又比依那西普疗效更佳。

对于IL-17A抑制剂，国内外多项研究显示，在使用司库奇尤单抗300 mg治疗中重度斑块型银屑病12周后有97.7%、81.0%和32.9%的患者分别达到PASI 75、90和100，患者症状及生活质量得到了明显改善，且持续稳定［1］。而在使用依奇珠单抗治疗时，第1周即起效明显，在第12周，达到PASI 75、90和100的患者频率分别接近90%、70%和40%［2］，展现了IL-17A抑制剂在中重度斑块型银屑病患者中的出色的临床疗效。

对于IL-12/23抑制剂，古赛奇尤单抗在治疗中重度斑块型银屑病患者中显示出持久的疗效和一致的安全性。在国外一项大型古赛奇尤单抗3期试验中，将来自不同地区的中重度银屑病患者划分成两组使用古赛奇尤单抗治疗，3年后，两组患者达到PASI 90分别占82.8%和77.2%，达到PASI 100分别为50.8%和48.8%［3］。乌司奴单抗半衰期长，使用便利，相比于其他生物制剂在长期使用的坚持率和安全性上有优势。近期一项长达8年的回顾性研究发现使用乌司奴单抗治疗的患者中，分别有76.2%、61.9%和57.1%的患者获得了PASI 75、90和100的反应，证明长期使用乌司奴单抗对中重度慢性银屑病患者是有效且安全的，且通常耐受性良好［4］。

对于TNF-α抑制剂，有研究显示，使用英昔利夫单抗治疗中重度斑块型银屑病10周后，有81.0%的患者达PASI 75，57.1%达PASI 90［5］。在我国一项前瞻性研究中，选用了依那西普单药治疗，12周后，患者PASI有明显改善，有40.98%的患者达到PASI 75。而相比依那西普和乌司奴单抗，阿达木单抗治疗的斑块型银屑病患者有更高的PASI 90应答率，更多患者实现了完全缓解［6］，且无论患者之前的生物治疗如何，阿达木单抗治疗可使一半的患者达到PASI 90且在6个月内达到完全缓解，并维持超过3年，独立之前的生物治疗［7］。研究显示，达到完全缓解（PASI 100）与银屑病指甲受累相关，美国一项分期研究显示了阿达木单抗治疗指甲银屑病的治疗作用，且持续用药（52周）疗效更佳［8］，进一步证明了阿达木单抗具备使银屑病患者达到完全缓解的能力。

生物制剂不仅对斑块型银屑病有明确的治疗效果，对于特殊类型银屑病包括关节病型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病也都有起到显著的作用。

在意大利一项研究中，回顾性评估了阿达木单抗治疗的关节病型银屑病患者的效果，结果显示，阿达木单抗治疗2年后，关节损害情况如压痛、关节肿痛等得到了显著改善，证明了阿达木单抗对关节病型银屑病的治疗效果，以及在长期用药中的持续作用［9］。对关节病型银屑病优先使用TNF-α抑制剂，而对TNF-α抑制剂反应不足的病例改用古塞奇尤单抗能明显改善银屑病关节炎的体征和症状，且不良反应发生率无显著差异［10］。

对于其他类型的银屑病，古赛奇尤单抗均具有临床疗效，日本一项研究表明了古赛奇尤单抗在治疗脓疱型银屑病和红皮病型银屑病患者中的临床益处，疗效达到并维持至第52周，并且安全性与先前的研究一致［11］。而司库奇尤单抗对各种特殊类型的银屑病均具有临床疗效，如掌跖脓疱型银屑病，也可持续改善银屑病关节炎临床症状及体征，且耐受性较好［12］，亦有在顽固性慢性红皮病型银屑病患儿中成功使用的报道［13］。

针对不同人群的治疗策略

进行生物制剂治疗前要对患者的身体状况进行充分评估，对于共患其他疾病的患者，慎重选用合适的生物制剂。例如我国常见的乙肝、结核病，优先推荐使用IL-17A抑制剂和IL-12/23抑制剂，二者的在此类共病中的安全性比TNF-α抑制剂更高。已有报道显示，使用TNF-α抑制剂的患者发生结核感染或再激活风险增加，在一项系统综述中，对78例在生物制剂治疗期间发生活动性结核病的患者进行了分析，发现92%的病例接受了TNF-α抑制剂治疗，而在IL-17A抑制剂和IL-12/23抑制剂靶向治疗期间，均未见结核再激活风险增加现象［14］。而对于乙肝，各种生物制剂如TNF-α抑制剂、司库奇尤单抗、乌司奴单抗都曾报告过乙肝活化风险，因此无论选择何种生物制剂，均应常规筛查血清乙肝病毒抗原抗体，并在应用过程中定期监测乙肝活化指标。

银屑病与肥胖之间有很强的相关性，肥胖是患2型糖尿病的重要危险因素，可能影响生物制剂的治疗效果，研究数据显示，同时患有糖尿病的银屑病患者对司库奇尤单抗和乌司奴单抗的应答率较低，建议增加剂量以优化治疗结果［15］。据报道，适度减肥增加了肥胖的银屑病患者对全身治疗的反应性［15］。建议对肥胖患者进行非药物干预，帮助体质量减轻，改善治疗效果。值得注意的是，长期使用生物制剂治疗也可能会导致肥胖，使用TNF-α抑制剂治疗的患者可能会出现体质量增加。相比之下，乌司奴单抗和IL-17A抑制剂通常不会增加慢性斑块型银屑病患者的体质量。

与非银屑病患者相比，银屑病患者发生心血管事件（如心肌梗死或中风）的相对风险增加2～3倍。有meta分析表明，已获得许可的生物制剂，与主要的心血管不良事件无关［16］。其中，乌司奴单抗治疗已被证明可以减少主动脉血管炎症和减少全身炎症生物标志物［17］。而司库奇尤单抗可通过改善内皮功能对银屑病患者的心血管风险产生有益的影响［18］。但对于晚期充血性心力衰竭患者，需慎用TNF-α抑制剂。有证据表明，TNF-α抑制剂特别是阿达木单抗和英夫利昔单抗，可加重晚期心力衰竭，在2020年欧洲银屑病指南中，这两种药物在中重度充血性心力衰竭患者中是禁忌证，在轻度充血性心力衰竭患者中必须谨慎使用。

对于患炎症性肠病的银屑病患者，可选用乌司奴单抗、阿达木单抗、英夫利昔单抗、古赛奇尤单抗治疗，有研究表明这些生物制剂在银屑病患者中使用这些生物制剂可能会降低克罗恩病的发病率［19］。尽量不选用IL-17A抑制剂以及依那西普单抗，依那西普可以通过改变炎性细胞因子环境直接促进克罗恩病的发展［20-21］，因此临床治疗中对于炎性肠病易感人群应谨慎选择使用。

生物制剂在临床应用过程中可能出现疗效衰减现象，可通过增加剂量或换用其他生物制剂来改善疗效。有研究显示，对英夫利昔单抗标准剂量治疗无效的银屑病患者，递增使用剂量（每8周 10 mg/kg）有效，在第40周时评估，PASI的中位改善率为70.0%，疗效与血清英夫利昔单抗水平呈正相关，且耐受性良好［22］。使用乌司奴单抗治疗的中重度斑块型银屑病患者疗效不佳时，可改用古塞奇尤单抗。研究显示，在第52周时改用古塞奇尤单抗治疗的患者中，更大比例的患者达到PASI 90、PASI 100［23］。司库奇尤单抗治疗效果不理想时可换用依奇珠单抗，一项回顾性研究中，对22例使用司库奇尤单抗治疗失败的斑块型银屑病患者改用依奇珠单抗治疗，第24周后，近一半患者治疗效果良好，PASI改善75%以上［24］。由于生物制剂具有潜在的免疫原性，可诱导人体产生抗药物抗体。如因抗药物抗体导致的疗效减退，首选联合甲氨蝶呤治疗，此法最常应用于英夫利昔单抗，可提高疗效并减少抗药物抗体的产生。

临床应用中常见的不良反应

生物制剂临床应用的总体安全性良好，但在临床应用中也都出现了一定的不良反应，常见的不良反应包括输液反应、上呼吸道感染、病毒感染（如流感、疱疹病毒感染）、头痛、恶心、腹泻、腹痛等。而由于抗药物抗体的产生可能导致超敏反应，注射部位反应，疾病加重，增加药物毒性等不良反应，也可能降低药物临床疗效，使再治疗结果减弱，影响药物疗效和安全性。

依那西普、依奇珠单抗、乌司奴单抗、阿达木单抗常见不良反应中均存在注射部位反应，表现为注射部位红肿、瘙痒、疼痛、肿胀、瘀伤、灼烧感或少量出血。而临床研究显示司库奇尤单抗发生注射部位风险较低。

英夫利昔单抗最常见的不良反应为输液反应，甚至出现因此无法用药而导致病情加重的情况，有研究认为这与抗英夫利昔单抗抗体有关，是英夫利昔单抗治疗的依从性不佳的原因之一［25］。因此，临床中应注意监测患者用药时的不良反应，每次静滴时间应≥2 h，滴注结束后应继续观察1～2 h。另外我国曾报道过英夫利昔单抗诱发顽固性脓疱型银屑病的病例，均显示中高抗核抗体滴度［26］，临床上应留意定期检查患者抗核抗体。

近年来TNF-α抑制剂导致矛盾型银屑病引起了研究者们的注意，包括银屑病加重、脓疱型银屑病和银屑病样病变的发展。这与浆细胞样树突状细胞的负反馈途径被阻断，Ⅰ型干扰素的过度产生有关。研究显示，有1.5%～5.0%使用TNF-α抑制剂治疗的患者发生了矛盾型银屑病，其中52%的病例表现为掌跖脓疱病，49%为斑块型，15%为鹅口疮型。这些银屑病样病变可通过传统治疗以及切换到其他类别的生物制剂治疗来改善［27］。亦有使用阿达木单抗治疗诱导头皮银屑病并引起脱发的报道［28］，临床使用中应注意与患者提前做好沟通。

与作用机制相关的特异性感染，如TNF-α抑制剂可能增加结核风险和IL-17A抑制剂可能增加黏膜皮肤念珠菌感染风险，对IL-23抑制剂还没有报道。古塞奇尤单抗在银屑病临床试验中具有良好的耐受性，最常见的不良反应为鼻咽炎和上呼吸道感染，仅有1%的概率出现轻中度的注射部位反应，如红斑。

结 语

生物制剂作为一种在银屑病中使用愈加广泛的药物，了解生物制剂临床疗效和常见不良反应，对临床医生选择银屑病治疗策略十分重要。只有充分掌握不同生物制剂的应用策略，结合实际病情选择合适的药物，才能达到最佳治疗目的。最后，生物制剂在银屑病治疗中的应用时间还比较短，且不断有新的生物制剂研发出来，仍需要更多长期安全性和有效性的研究，需要临床医生密切关注患者用药后的情况，为未来生物制剂在银屑病中的运用巩固临床治疗经验。随着科研的不断深入，我们相信生物制剂将造福于更多的银屑病患者。