抗磷脂综合征伴烟雾综合征成功足月分娩1例

赵利红,王润芳,霍琰*

作者单位:1.060000 河北 唐山,华北理工大学研究生学院;2.050051 河北 石家庄,河北省人民医院产科

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)是一种系统性自身免疫疾病,以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征,实验室检查为持续性抗磷脂抗体阳性的一组症候群,以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS(obstetric APS,OAPS)。烟雾综合征(moyamoya syndrome,MMS)是一种罕见的脑血管疾病,因其脑血管造影上显示为特征性的“烟雾血管”而得名,同时伴有一种基础疾病,如自身免疫性疾病等。APS伴MMS病例国内外少见,尤其是OAPS伴MMS更是罕见。本文报告1例OAPS伴发MMS病例,并结合文献复习,对其诊治过程进行总结,报道如下。

1 病例摘要

患者34岁,G5P0,主诉单胎孕37+1周,因APS要求终止妊娠入院。患者分别于2014年“胚胎停育(停经<10周)”1次、2015年“生化妊娠”2次、2017年因“双手麻木6月余”于首都医科大学宣武医院诊断为“脑底异常血管网病”,经保守治疗后上述症状消失。本次妊娠自然受孕,自诉于孕14周外院查抗β2-GPI抗体阳性(具体不详),考虑为APS,故给予皮下注射“依诺肝素钠6 000 U/d”、口服“阿司匹林肠溶片100 mg/d”治疗。孕16周于我院查抗β2-GPI抗体65.4 RU/mL(正常<20 RU/mL),孕26周复查抗β2-GPI抗体44.5 RU/mL,孕34周再次复查抗β2-GPI抗体42.4 RU/mL。考虑患者抗β2-GPI抗体持续中高滴度阳性,自孕26周加用“羟氯喹(hydroxychloroquine)”200 mg 2/d至分娩前。患者孕期曾多次查抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物及抗核抗体、抗核抗体谱均阴性,凝血功能均正常。入院后追问患者病史,2015年该患者曾因“病理妊娠史”外院查抗磷脂抗体为阳性(具体不详)、2017年脑部血管数字剪影造影(DSA)提示“双侧大脑中动脉主干闭塞”,结合患者3次病理妊娠及实验室、影像学检查诊断为OAPS伴发MMS。完善血液分析、凝血七项结果大致正常,双侧髂总、髂内、髂外静脉彩超、双下肢深静脉彩超均未见异常。因产科OAPS伴MMS、臀位,应患者要求于孕37+5周行子宫下段剖宫产,术中以骶左前位(LSA)娩一活男婴,体重2 900 g,阿氏评分10分,手术顺利。术后12 h给予皮下注射“依诺肝素钠”6 000 U/d预防血栓形成,并建议其继续口服阿司匹林、复查头颅磁共振成像(MRI),患者均拒绝。术后4 d病情平稳出院。术后1年随访患者诉无头晕、头痛、四肢麻木等特殊不适,新生儿健康。

2 讨论

烟雾性血管病(moyamoya angiopathy,MMA)是一种特殊的罕见脑血管疾病,其特征是颈内动脉末端及其近端分支进行性狭窄或闭塞,并伴有大脑底部脆弱的侧支血管网络形成,由于在脑血管造影上侧支血管的外观形似“一团烟雾”而得名[1]。脑血管造影是诊断该病的“金标准”[2],所有在影像学上具有这种形态学表现的疾病都可以称为MMA。MMA临床上可分为两种类型,一是烟雾病(moyamoya disease,MMD),即MMA孤立、特发性发病,病因不明;二是MMS,即MMA的影像学表现与其他疾病相关,如自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、APS、干燥综合征等)、甲状腺功能亢进、镰状细胞性贫血等[2],但其确切的病因尚不清楚[1]。目前文献报道的与MMS相关的自身免疫性疾病中系统性红斑狼疮多见,APS罕见,而与OAPS相关者更罕见,国内外几乎无相关报道。MMS亚洲人的发病率高于其他族裔,且女性更多见,其男女发病比为1∶1.8[3]。

本患者先后于2014年、2015年连续3次自然流产(均<10周),曾于2015年发现抗磷脂抗体阳性(具体抗体类型不详),但未规律诊治。2017年因“双手麻木6月余”根据DSA诊断为“烟雾病”。此次妊娠后至少间隔12周以上多次查抗β2GPI抗体均为阳性,且呈中高滴度,因此考虑患者为OAPS伴MMS[4]。β2糖蛋白I(β2-glycoproetin,β2-GPI)可通过多个环节参与凝血及纤溶过程,具有抗凝和促纤溶活性。目前认为抗磷脂抗体可能是通过中和β2-GPI的抗凝作用而诱发血栓形成。MMA可能造成血管内皮细胞受损,细胞膜表面的磷脂成分暴露,从而诱发抗磷脂抗体产生,继而可能导致血栓形成。另外,也有研究认为APS反复的血栓形成可能继发性地引起血管烟雾样改变[5]。本例患者初诊时提供“烟雾病”病史,进一步查抗磷脂抗体呈中高滴度阳性,故考虑其烟雾血管改变可能与APS相关,可能是APS致使患者双侧大脑中动脉主干血栓形成进而发生血管闭塞,最终导致烟雾性血管形成。

MMS与APS在药物治疗原则上有既相似又矛盾之处。相似之处在于二者均需抗血小板聚集及抗凝治疗,从而抑制反复血栓形成所造成的血管损害,并可使血液黏稠度降低从而改善侧支循环。另外,抗凝治疗也有可能阻止血管异常进展,血栓溶解可能导致狭窄逆转[6]。由于MMS患者的血管状况较差,MMS合并APS患者目前首选抗血小板治疗[5]。两者药物治疗的矛盾之处在于MMS患者“烟雾血管”的脆性增加,抗血小板治疗可能会增加大脑烟雾血管破裂出血的风险。有文献指出长期服用阿司匹林等抗血小板聚集药物可能导致烟雾样血管缺血型向出血型转化,一旦发生出血不易止血[2]。本例患者MMS由于症状轻微,孕前未规律药物治疗,而孕期治疗主要以抗血小板聚集和抗凝治疗为主,即给予小剂量阿司匹林及低分子肝素钠治疗,因患者孕期抗β2-GPI抗体持续呈中高滴度水平,故而自孕26周起加用“羟氯喹”治疗。经上述治疗,该患者孕期平稳,孕足月成功分娩,但在其孕期管理上我们忽视了烟雾血管可能出血的风险。虽然本病例没有发生脑出血,但此类患者妊娠期、产褥期均应在管理和药物治疗上警惕可能发生脑出血的风险,在治疗过程中应监测血小板功能及血小板凝聚率,并且加强患者的健康宣教,注意皮肤黏膜有无出血倾向及有无“头晕、手足麻木”等神经系统症状、体征的改变,一旦出现上述异常,应及时就诊,必要时行头颅MRI等影像学检查进行评估,并请神经内科、神经外科医师协助诊治。另外,对于产科医师而言,若患者既往有“MMD”病史或有不明原因的神经系统症状及体征出现,首次产检时建议完善自身免疫疾病相关检查,必要时进行头颅MRI检查,明确是否有妊娠合并MMS可能。OAPS患者若出现不明原因的神经系统症状或体征,更应警惕MMS可能,这样可以及时发现此类患者并对其进行良好的妊娠期、产褥期管理,对降低患者可能发生脑血管意外的风险及降低母儿不良结局的风险均有益。

目前对于妊娠合并MMA患者终止妊娠的时机及方式尚无统一共识。妊娠期间患者的血容量增加30%～60%,加之阴道分娩过程中的用力和暂时性的颅内压增高、过度通气等因素均可增加烟雾血管破裂出血或缺血的风险,可能发生出血性和(或)缺血性脑血管事件,增加孕产妇死亡率[7]。但也有研究表明剖宫分娩和经阴道分娩的患者围产期脑卒中发生率没有差异[8]。2012年日本一项全国性调查显示有76.3%的MMD剖宫产分娩,23.7%经阴道分娩[9]。国内多数专家认为,应根据患者病变的部位、程度、发病时的孕周等综合考虑分娩的时机,并建议选择剖宫产终止妊娠[10],这样可以有效避免或降低阴道分娩过程中因宫缩、屏气用力时导致过度通气和颅内压增高而诱发颅内出血的风险,且剖宫产过程中能精确控制血压,维持患者脑灌注的稳定。但是现有文献中找不到证据表明MMA患者剖宫产可以减少母儿不良事件的发生[7]。也有专家认为在管理良好、病情稳定的MMA患者中,不应避免阴道分娩[7]。MMA患者由于围产期循环血量、激素水平和凝血功能的动态变化,发生脑血管事件的风险可能增加[8]。因此,对于这类患者确定适当的分娩方式以及孕期和围产期良好地管理其血压、避免疼痛刺激等以预防脑血管事件发生非常重要,应特别注意避免低碳酸血症、低血压和高血压,而非妊娠期应避免口服避孕药[11]。也有研究发现,MMA患者妊娠期间的脑血管事件于分娩前后多见,即使在产后管理良好的患者中也可能发生[10]。目前对这类患者没有标准的产科管理方案,临床工作中可适当放宽剖宫产指征,注意妊娠期及产褥期预防血栓形成及警惕脑血管事件的发生是关键。

综上,APS伴发MMS患者妊娠期及产褥期均应密切监测血压,维持血压稳定,有利于降低发生脑血管事件的风险。另外,这类患者应加强临床随访、定期复查,及早发现病情、尽早干预有利于减少不良母儿结局的发生。对于妊娠合并烟雾样血管改变的孕妇,完善自身免疫性疾病等相关检查,积极寻找病因很重要,在其临床管理上既要治疗相关疾病如APS,也要警惕烟雾血管的出血风险,其诊治需要产科和神经内外科、麻醉科等多学科共同合作管理。