从阴火理论探析糖尿病肾病炎症反应

孙超凡,王暴魁

1.北京中医药大学,北京 100029; 2.北京中医药大学东方医院,北京 100078

糖尿病肾病是糖尿病最严重的慢性微血管并发症之一,以肾小球基底膜增厚,系膜区细胞外基质沉积,肾小球硬化,肾小管-间质纤维化为主要病理改变[1]。临床主要表现为蛋白尿、渐进性肾功能损害等,目前已成为我国慢性肾脏病中进展至终末期肾衰竭的主要原因之一,其发病率及致死率常年居高不下。近年来,随着中医药临床实验的广泛开展及对该病理论认识的不断创新,应用中医药治疗本病已逐步成熟。目前,对于本病的认识主要集中在炎症反应方面,多数医家认为本病由“火热”之邪导致,在诊治过程中往往忽略其虚、其损之象,妄用清热凉血之品,损耗正气,致病情加重、迁延反复。糖尿病肾病炎症反应的发生在于机体免疫系统功能减退,致使炎症因子大量激活,从而造成病情的进一步发展,这与“阴火”理论中气虚而生虚火,终致痰瘀等病理产物聚集,损及肾络,致肾元衰败的病理机制有相通之处。故笔者基于对本病的临床实践与思考,针对“阴火”的发病机制探讨其与炎症反应的相关性,为进一步扩大炎症反应的中医学内涵提出见解和思考。

1 阴火探析

“阴火”理论源于金元医家李东垣所著《脾胃论》,其在原文中对于“阴火”的病机进行了详细的阐述:“若饮食失节,寒温不适,则脾胃乃伤。喜、怒、忧、恐,损耗元气。既脾胃气衰,元气不足,而心火独盛。心火者,阴火也。起于下焦,其系系于心,心不主令,相火代之;相火、下焦包络之火,元气之贼也。火与元气不两立,一胜则一负。脾胃气虚,则下流于肾,阴火得以乘其土位。”纵观全篇,可归纳出“阴火”的产生归于为脾胃既伤,气机失调,气血化生不足,水谷精微不布,上至心君、下至肝肾、中至元气,皆可因气机不调、精血不合等而生虚火。糖尿病肾病病位在肾,然其虚火的产生可由多种原因造成。一者,精微不化,反生湿浊,下流肾间、郁而化火;二者,中焦气机升降失常,清浊相干,阳气不得宣发,郁而化火;三者,“肾为水火之宅”,火与元气不两立,脾胃既虚,元气衰惫,元气衰而壮火独盛。总之,糖尿病肾病阴火的产生总归于中焦脾胃既虚、虚火内生。结合其病机来看,阴火持续不退,伏于肾络,炼血为瘀,灼津成痰,导致热、痰、瘀胶着难解,损及肾络。一方面造成肾络癥瘕的产生,毒邪积聚,从而表现为血肌酐升高;另一方面,致使肾络受损,肾失封藏之功,从而表现为大量蛋白尿。可以看出,阴火是贯穿本病发生发展的主要因素,其产生关乎脾、肾二脏,以气火失调、升降不利为要。

2 阴火与炎症反应的关联性

2.1 来源相同糖尿病肾病由糖尿病逐步进展而来,其病因与原发病同出一源,俱为饮食不节所致。《丹溪心法·消渴》中言:“酒面无节,酷嗜炙燥……于是炎火上蒸,腑脏生热,燥热炽盛,津淡干焦,渴饮水浆而不能自禁。”饮食不节而内伤脾胃,精微不化,下流肝肾,酿生湿浊,郁而化火;脾胃气虚,肾中元气匮乏,壮火独盛。从现代医学角度来看,高糖高脂饮食造成的阴火内生与炎症反应具有密切的相关性。一方面,高糖高脂饮食所造成的糖毒性、脂毒性极易诱发炎症反应[2],造成血管内皮功能障碍,损伤肾脏微血管,这与阴火内生中精微不化反酿湿浊、郁而化火、损及肾络病机相似,均可直接损伤肾脏;另一方面,“火与元气不两立”,肾中元气匮乏,造成壮火内盛,这与营养物质摄入过多造成机体代谢及免疫紊乱,从而引起体内微炎症状态的发生相关。其中,机体的免疫及代谢失调可看作是元气的亏虚,而这种状态下引起炎症因子大量合成及释放的过程可理解为“阴火”内生[3]。此外,糖尿病肾病患者可因过食肥甘等多表现为体质肥胖、痰浊偏盛等体质。其中,痰浊相当于现代医学中的脂质代谢紊乱、脂质过氧化损伤等病理变化[4]。实验研究表明[5],当机体处于肥胖状态时,脂肪组织亦可分泌大量炎症因子,如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等,进而参与本病的发生[6]。而痰浊的产生乃脾胃气虚、运化无力所致,痰浊作为炎症因子释放的催化剂,可看作是“阴火”产生的诱导因素。可见,内生痰浊所导致的炎症反应亦具备了“阴火”的基本要素和性质。综上可以看出,“阴火”与炎症反应产生的来源一致,俱为饮食不节所致。

2.2 证素相通在糖尿病肾病的发病过程中,阴火与炎症反应类似,其基本的证候要素为气虚及火热。气虚作为糖尿病肾病慢性炎症发生的基础,具有低水平、持续性、非特异性等特点,常表现为相关炎症因子水平的升高,且持续时间较长[7-9]。而患者体内存在大量免疫细胞及炎症介质,肾小球内呈现高滤过、高灌注状态,且多伴有烦热、口渴、消谷善饥等火热之象,亦证实了从火热认识糖尿病肾病炎症的合理性[10]。正如《丹溪心法》云:“热伏于下,肾虚受之,腿膝枯细,骨节酸疼,精走髓空,引水自救,此渴水饮不多,随即溺下,小便多而浊,病属下焦,谓之消肾”。火热有“阳火”与“阴火”之别。“阳火”乃实热证,常表现为壮热大汗、烦渴欲饮、舌红脉数等。而糖尿病肾病好发于中老年人群,患者多伴有一系列慢性消耗性疾病,正气衰退之象明显。虽有热,但多呈现心悸自汗、口干咽燥、五心烦热、身形消瘦等一派虚热之象,且多伴有气短乏力、纳呆少言等气虚之征。此外,从实验室指标来看,虽有炎症反应,但其表现不突出且炎症标记物具有慢性及低度等特点,没有出现急性炎症反应所应有的红肿热痛伴炎症指标急剧升高等。因此,综合以上考虑,从疾病特征及临床表现来看,“阴火”更符合糖尿病肾病炎症之火的特点。

2.3 机制相符从中医学角度看来,与炎症反应发生相关的因素如免疫失调、氧化应激、肠道菌群、自噬等亦体现了“阴火”的基本要素特点。

2.3.1 免疫反应糖尿病肾病低度炎症的发生与免疫系统直接相关。免疫系统具有防御、监视、自稳等作用,这与气的防御、气化功能类似。“邪之所凑,其气必虚”,正气亏虚造成虚火内生、损害机体。正如人体免疫系统功能失调,诱导大量促炎因子释放,进而发生炎症反应一样。同时,气虚不能祛邪外出,正虚邪恋,致使免疫系统的免疫监视及自稳功能减弱,造成低度炎症长期存在[11]。可见,气虚不仅是阴火形成的根本原因,亦是糖尿病肾病慢性低度炎症长期存在的重要因素。肾为元气之根,肾中精气充足,元阴元阳得以维持相对平衡。而肾中精气则依赖于后天水谷精气的不断充养得以发挥正常生理功能。糖尿病肾病多见于中老年人,一方面,年老阴气自半,元阴元阳失调,水虚不能制火,发为阴火;另一方面,“脾胃气虚则下流于肾,阴火得以乘其土位”,脾胃之气不足直接导致肾中元气匮乏,形成清阳下陷,相火离位上乘作祟,而生“阴火”的局面。结合现代医学来看,脾脏作为人体最大的淋巴器官,是免疫细胞进行免疫应答及发挥免疫效用的重要场所。而肾脏在特异性免疫和非特异性免疫中占有重要地位,发挥免疫调节的作用。故脾肾二脏功能的减退,势必影响机体的免疫功能,造成炎症反应的发生。

2.3.2 氧化应激中医学认为,气是人体生命活动的元动力,是构成并维持人体生命活动最基本的物质。李东垣在《脾胃论》中指出:“真气又名元气,乃先天之精气也,非胃气不能滋之。”脾胃既伤,元气无所充,百病害生。根据中医学对气的认识,结合现代医学理论,人体之气与线粒体的功能密切相关,线粒体可能为人体气的重要组成部分[12]。线粒体是生物氧化的场所,具有维持细胞生物合成、能量代谢、氧化还原等功能,与气具有一定的相关性。同样,病理状态下因气虚而产生的阴火与线粒体功能障碍引起的氧化应激及炎症反应亦密切相关。线粒体是调节细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)的关键部位。ROS作为氧化应激与炎症反应的中间介质,当线粒体损伤时,可诱导炎性因子如IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1及TGF-β和NF-κB的产生和释放,引发炎症反应,造成肾小球和肾小管的损伤[13]。同时,肾脏若长期处于慢性炎症状态,亦会造成ROS的大量生成和堆积,进而加剧线粒体的损伤,形成恶性循环。可见,线粒体作为氧化应激与炎症反应发生的主要场所,其损伤是双方面的。这从另一个角度亦阐明了气虚在阴火与炎症反应发生中的关键作用。

2.3.3 肠道菌群肠道菌群具有一定的酵解作用,能把摄取的食物分解为葡萄糖、脂肪等基本物质,进而参与人体的能量代谢。中医学认为,肠道菌群分解食物、代谢能量的过程与脾主运化、脾主升清的功能相似。同时,肠道菌群亦能分解代谢过程中产生的毒素,抵御病原菌对肠黏膜的侵袭,通过激活免疫反应发挥防御之功,这亦与中医学中“气”的卫外作用类似[14]。脾胃健运,得以发挥其散精布精之用,将精微物质输布到各组织器官,发挥濡养之功。机体正气得充,亦能发挥其御邪护内之功。同样,肠道菌群若处于动态的平衡之中,机体的能量代谢及免疫调节作用才能维持正常。因此,可将肠道菌群视为人体脾胃之气的生物学内涵衍化。而在病理条件下,肠道菌群失衡,造成黏膜屏障破坏、炎症因子水平升高,而炎症因子可通过激活相关信号通路介导本病的发生发展[15]。这亦与中气虚所化生的阴火致病机制相似。

2.3.4 自噬气是构成和维持人体生命活动的最基本物质。气化是指人体通过气的运动产生各种变化从而参与物质能量转化的过程。自噬是细胞通过溶酶体途径降解受损或衰老的胞质、蛋白及细胞器等,释放降解产物供细胞循环利用,维持细胞内稳态的过程。正常情况下,细胞可通过激活自噬降解受损结构,产生可供再次利用的物质和能量,这与中医学中的气化过程颇为相似[16]。糖尿病肾病造成细胞自噬功能减弱,使其对于降解产物的利用度下降,代谢产物蓄积,免疫功能下降,而促炎因子大量释放,使得细胞处于炎症状态。这与气化不足,水谷精微不得转化布散,郁闭其内而化热的病理过程相似。因此,自噬不足而引起的免疫炎症级联反应与“阴火”之间亦有密切联系。

2.4 性质相合炎症在糖尿病肾病发生发展中起着关键作用。炎症因子作为代谢紊乱的启动剂和催化剂,可以引起胰岛素抵抗、糖耐量异常、氧化应激等反应,这一系列变化相当于阴火中“火热之邪”在体内的不断蓄积。而各种炎症介质对机体而言,与“火热之邪”的致病机理是相似的。“血动之由,惟火惟气耳”,阴火鸱张,造成体内气血燔盛,进而加速血液循环,一方面造成肾小球内血流动力学异常,另一方面使得肾小球毛细血管壁张力增高,球内呈高滤过、高灌注压状态[17]。肾脏血流动力学异常,损伤内皮细胞,促进黏附因子及趋化因子的合成及释放,造成炎症因子聚集,增加毛细血管通透性,导致肾小球滤过率的下降。此外,还可使系膜细胞产生前列腺素等炎症介质以增强炎症反应,激活氧化应激反应,产生氧自由基,加速肾小球硬化。而炎症反应又可使局部的小动脉及前微小动脉扩张,血流增加,血液流速增快,形成恶性循环。可见,血流动力学的改变与阴火之性密切相关,二者共同加速了糖尿病肾病炎症反应的进程。

3 从阴火理论阐述炎症反应的致病过程

在糖尿病肾病的发生发展过程中,炎症因子同“阴火”之邪类似。分期不同,其致病机制亦不同。早期阴火内生,热迫血行,肾小球内血流动力学异常,球内呈高血压、高滤过、高灌注的状态,极易造成内皮细胞的损伤,促进黏附因子、趋化因子及炎症介质的合成及释放,造成炎症因子及信号通路被激活,介导糖尿病肾病的发生;中期阴火鸱张,使得这一阶段的炎症因子大量释放及聚集,而炎症因子中以TGF-β1为核心,通过造成系膜细胞区细胞外基质的沉积,使之发生肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化等病理改变。这与阴火灼津为痰、炼血为瘀,热、痰、瘀互结,胶着于肾络,形成微型癥瘕的病理过程相通;晚期阴火伏积于肾络,终致癥瘕逐渐扩大,日久肾体萎缩,肾用失司,精微外泄,浊毒内生。而晚期炎症因子的蓄积相当于阴火在肾络中伏积,血清中可见高表达的CRP、IL-6、TNF-α等炎症因子,且与病情的进展程度呈正相关[8]。临床研究亦表明[7],不同分期下糖尿病肾病的内热程度与炎症指标(CRP、IL-6、TNF-α等)具有相关性,且这种相关性在疾病的中晚期表现最为明显。

4 总结

综上,在糖尿病肾病的发病中,“阴火”理论与慢性炎症反应密切相关。随着我国老龄化进程的加快,糖尿病患病基数不断扩大,本病的发病率亦随之上升。目前关于糖尿病肾病是一种慢性低度炎症反应的观点已得到普遍共识。而多数医家普遍认为“炎症反应”的产生乃“实火”所致,忽略本病的发病基础和特点,在诊疗中一味关注实验室指标,生搬硬套、固守陈规,应用大量清热寒凉之品,损耗正气,反不利于疾病的治疗和预后。本文从阴火的来源、证候要素、致病特点及其与糖尿病肾病炎症机制的相关性等方面阐述了从“阴火”认识糖尿病肾病炎症反应的合理性,试图打破“炎症-实火”这一固有观点,以期更好地指导糖尿病肾病的临床治疗。但目前,这一观点只有单纯的中医理论进行支撑,尚缺乏临床观察及现代科学机制的研究来佐证说明,故有待进一步研究。