白蛋白紫杉醇与卡铂联合替雷利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的效果

付海琴,南阳光,李春燕,唐 伟,刘小庆,陈红丹

1.宣城市中心医院呼吸内科,宣城 242000;2.宣城市中心医院肿瘤内科,宣城 242000

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌总发病率的80%～85%[1]。目前,临床治疗主要以化疗为主,紫杉醇联合卡铂为目前公认的治疗晚期NSCLC的用药[2]。替雷利珠单抗是新型的程序性死亡受体1(programmeddeath-1,PD-1)抑制剂,可通过阻断PD-1通路、增强抗肿瘤免疫应答发挥抗肿瘤效应,其最初适应证是难治性霍奇金淋巴瘤,随着临床应用的增多该药也陆续用于其他癌症的治疗[3-4]。本研究分析替雷利珠单抗在晚期NSCLC中的应用效果。

1 一般资料

分析82例晚期NSCLC患者的临床资料。(1)纳入标准:①经病理学确诊,tumor node metastasis(TNM)分期为Ⅲb或Ⅳ期;②年龄为30～75岁,生存期≥3个月,卡氏功能状态(karnofsky performance status,KPS)评分≥70分;③临床资料完整。(2)排除标准:①肝、肾功能不全者;②合并其他恶性肿瘤者;③入组前已接受其他治疗者;④凝血功能障碍者;⑤临床资料不完整者。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料的比较

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予白蛋白紫杉醇联合卡铂治疗:白蛋白紫杉醇注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司,规格为100 mg)按照175 mg·m-2加入氯化钠注射液100 mL中静脉滴注,于30 min内滴注完,每周期的第1天和第8天应用;卡铂注射液(辰欣药业股份有限公司,规格为50 mg)加入50 g·L-1葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注,卡铂剂量需根据肌酐清除率计算。卡铂剂量(mg)=所设定的药时曲线下面积(AUC)(mg·mL-1·min)×[肌酐清除率(mL·min-1)+25],曲线下面积为5,每周期的第1天应用;21 d为1个化疗周期,连续治疗4个周期。观察组在对照组治疗的基础上给予替雷利珠单抗治疗:替雷利珠单抗(广州百济神州生物制药有限公司,规格为100 mg)200 mg加入 9 mg·mL-1氯化钠注射液中缓慢静滴,每3周给药1次,均连续治疗4个周期。

2.2 观察指标

在治疗前和治疗4个周期后检测各指标。(1)以美国国立癌症研究所实体瘤疗效评价标准[5]为依据,完全缓解(complete remission, CR):所有靶病灶完全消失;部分缓解(partial relief, PR):靶病灶最长直径减少20%～30%;疾病进展(disease progression, PD):靶病灶最长直径增加20%～30%;疾病稳定(stable disease,SD):处于CR和PD之间。疾病缓解率(remi-ssion rate, RR)=[(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)]×100%。(2)血清相关因子:取外周静脉血4 mL,采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)测定胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasing peptide,ProGRP)水平,采用化学发光法检测肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)水平,试剂盒购自美国GB公司。(3)肿瘤标志物:采用ELISA测定血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin-19-fragment CYFRA21-1,CYFRA21-1)水平。(3)免疫功能:使用流式细胞仪(德国,Partec Pas)检测表面抗原分化簇3受体(differentiation cluster 3 receptor, CD3+)、表面抗原分化簇4受体(differentiation cluster 4 receptor, CD4+)和表面抗原分化簇8受体(differentiation cluster 8 receptor, CD8+)水平,并计算CD4+/CD8+比值;(4)记录不良反应,并通过复诊、电话等方式对患者进行6个月随访,记录无病生存期(disease-free survival,DFS)和总生存率。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

观察组RR(73.81%)高于对照组(52.50%)(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效的比较

3.2 2组血清相关因子的比较

治疗前2组血清ProGRP、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后2组血清ProGRP、TNF-α水平均降低(P<0.05),且观察组的血清ProGRP、TNF-α水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组血清相关因子的比较

3.3 2组血清肿瘤标志物的比较

治疗前2组血清CA125、CEA、NSE、CYFRA21-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后2组血清CA125、CEA、NSE、CYFRA21-1水平均降低(P<0.05),且观察组血清CA125、CEA、NSE、CYFRA21-1水平均显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组血清肿瘤标志物的比较

3.4 2组免疫功能指标的比较

治疗前2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高,CD8+水平降低(P<0.05),且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均显著高于对照组,CD8+显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组免疫功能指标的比较

3.5 2组不良反应的比较

2组不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组不良反应的比较

3.6 2组DFS和总生存率的比较

对患者进行6个月的随访,随访期间患者均未失访,观察组6个月复发(转移)率低于对照组(P<0.05),DFS长于对照组(P<0.05),6个月总生存率高于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 2组DFS和总生存率的比较

4 讨论

NSCLC是呼吸系统常见的恶性肿瘤,包括腺癌和鳞癌,临床表现为胸闷、咯血、乏力及呼吸困难等症状,其发生与吸烟史长、遗传等因素有关[6-7]。卡铂为第二代铂类抗癌药,活性与顺铂相当,能引起脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)链间、链内交联,破坏DNA结构而抑制肿瘤生长[8]。紫杉醇是抑制微管药,可导致蛋白相关聚合物和蛋白质间失衡,进而阻止癌细胞的分裂,降低疾病进展率,并能调控机体免疫系统,对巨噬细胞产生作用,使TNF释放减少和其受体数量下降,且可增加干扰素和白细胞介素-1分泌,进而杀伤和抑制肿瘤细胞[9-10]。

白蛋白结合型紫杉醇是新型紫杉醇类药,可增高肿瘤细胞中紫杉醇的浓度,因此可避免使用合成的溶剂。同时紫杉醇中的白蛋白可识别血管内皮细胞膜表面受体,两者相互作用可活跃细胞膜囊泡成分,使药物复合物在受体辅助下实现跨膜运输,增加药物摄入,从而使杀伤肿瘤细胞的能力得到提升[11-12]。但常规化疗治疗时,由于药物毒性较大,故患者耐受性较低,易出现不良反应,影响治疗效果[13-14]。替雷利珠单抗为人源化重组抗程序性死亡受体1(programmed death-1, PD-1)单克隆抗体,相关研究显示,该药能改善机体T细胞的失能或衰竭状态[15]。当替雷利珠单抗进入体内后能使PD-1激活形成免疫抑制性肿瘤微环境,T细胞表达的PD-1受体可与程序性死亡分子配体-1(programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1)、程序性死亡分子配体-2(programmed cell death 1 ligand 2, PD-L2)结合,抑制T细胞增殖和细胞因子的活性,使肿瘤细胞逃脱机体免疫监视和杀伤,且部分肿瘤细胞PD-1配体上调,通过该通路可抑制活化T细胞对肿瘤细胞免疫监视,而阻断该通路可逆转肿瘤免疫微环境,恢复T细胞增殖、分泌和杀伤,进而增强抗肿瘤免疫效果,抑制肿瘤细胞生长[16-18]。

本研究结果显示,观察组RR高于对照组(73.81%vs.52.50%),表明白蛋白紫杉醇与卡铂联合替雷利珠单抗治疗晚期NSCLC的效果显著,这是由于替雷利珠单抗可增加靶病灶组织对抗血管生成药物的敏感性,从而提升治疗效果。ProGRP是由神经内分泌细胞分泌的蛋白,可反映病情程度。TNF-α具有调节免疫应答和促进细胞生长、分化等生物活性,可反映病情进展和预后。本研究结果显示,治疗后观察组血清ProGRP、TNF-α水平低于对照组,与郑轩等[19]的研究结果相符,表明白蛋白紫杉醇联合卡铂、替雷利珠单抗可下调ProGRP、TNF-α水平,缓解患者病情,分析原因与替雷利珠单抗控制肿瘤进展有关。

本研究结果显示,治疗后观察组血清CA125、CEA、NSE、CYFRA21-1水平均显著低于对照组,表明白蛋白紫杉醇联合卡铂、替雷利珠单抗可降低肿瘤标志物的水平,分析原因可能为白蛋白紫杉醇、卡铂2种药物进入机体后可发挥协同作用,并通过阻断癌细胞DNA的复制,对癌细胞有丝分裂起抑制作用,从而达到抗肿瘤的作用;而替雷利珠单抗是PD-1单抗,能增加效应性T淋巴细胞的数量及提高抗肿瘤的作用[20]。晚期NSCLC患者器官功能衰退及持续用药可导致机体免疫力降低,进而加重病情。观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组,CD8+低于对照组,表明白蛋白紫杉醇与卡铂联合替雷利珠单抗可提高晚期NSCLC患者的免疫功能,分析原因可能为替雷利珠单抗可提高机体T细胞功能,构筑机体免疫防御系统,从而提高机体免疫功能。此外,本研究结果显示,2组不良反应发生率比较差异无统计学意义,表明加用替雷利珠单抗不会增加药物的毒性和不良反应。此外,本研究对患者进行6个月的随访发现,观察组6个月复发(转移)率低于对照组(16.67%vs.37.50%),DFS长于对照组,6个月总生存率高于对照组(80.95%vs.60.00%),表明白蛋白紫杉醇与卡铂联合替雷利珠单抗可改善预后,延长患者生存时间,提高生存率。

综上所述,白蛋白紫杉醇与卡铂联合替雷利珠单抗治疗晚期NSCLC的效果显著,可抑制肿瘤新生血管形成,降低肿瘤标志物的水平,提高免疫功能,延长生存时间,但本研究纳入样本量小、随访时间短,可对结果造成偏倚,后续还需扩大样本量并延长随访时间进一步验证。