利拉鲁肽、沙格列汀及甘精胰岛素对血糖控制不佳2型糖尿病的疗效

张新乐,敖 文,刘惠双

1.郑州市第七人民医院药学部,郑州 450000;2.郑州市第七人民医院内分泌老年病科,郑州 450000;3.郑州市第七人民医院临床营养科,郑州 450000

目前临床上有很多新型降糖药物。作为胰高糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物的利拉鲁肽,可以在降低血糖的同时修复胰岛功能,具有智能降糖的功效,且可以降低患者的体质量[1-2]。沙格列汀为DPP-Ⅳ抑制剂,可以延长GLP-1在体内的降解时间,作用较平缓[3]。甘精胰岛素是一种人胰岛素类似物,降糖效果好,作用持续时间长,但对用量的要求较为严格。本研究分别用利拉鲁肽、沙格列汀和甘精胰岛素对服用传统降糖药物二甲双胍后血糖依然控制不佳的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者进行治疗,观察用药后的效果与安全性,为临床选择最佳用药方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院收治的经二甲双胍治疗后血糖依然控制不佳的T2DM患者120例作为研究对象,用随机数字表法将患者分为A、B、C 3组,每组40例。3组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。纳入标准:①符合《中国2型糖尿病防治指南》[4]中相关标准确诊为T2DM者;②年龄25～65岁者;③经口服药物治疗后,空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)>7.0 mmol·L-1,糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)>7.5%,血糖控制不佳者;④既往单独使用二甲双胍,或二甲双胍联合其他口服降糖药≥4个月者。排除标准:①肝、肾损伤者;②对相关药物过敏者;③妊娠期或哺乳期妇女;④胃肠道疾病、心脑血管疾病、糖尿病急性并发症患者。剔除标准:①治疗期间转院、失访或自动要求退出者;②非疾病原因或用药原因死亡者;③不遵医嘱用药者。

表1 3组患者一般资料的比较

1.2 治疗方法

3组患者每日餐中均予以二甲双胍(规格为0.25 g,上海信谊天平药业有限公司)口服,每次0.5 g,每日3次,同时停用其他口服降糖药物。保持患者每日规律作息、饮食并适量运动。

A组患者在基础治疗的基础上皮下注射利拉鲁肽[规格为3 mL∶18 mg,诺和诺德(中国)制药有限公司],起始剂量0.6 mg,每日1次,1周后增加至1.2 mg,每日1次,此后维持该剂量不变,共治疗10周。治疗时若患者血糖<3.9 mmol·L-1,则将剂量减至0.6 mg,如血糖仍较低,则退出研究。

B组患者在基础治疗的基础上口服沙格列汀片(规格为5 mg,阿斯利康制药有限公司),每次5 mg,每日1次,如发生低血糖,则退出研究。

C组患者在基础治疗的基础上皮下注射甘精胰岛素[规格为3 mL∶300单位,赛诺菲(北京)制药有限公司],起始剂量为0.2 U·kg-1,每日1次,根据患者自身血糖情况调整用量,若用量降低至4 U仍有低血糖的情况发生,则退出研究。

1.3 检测方法

取血前患者应空腹8 h以上,于次日清晨抽取静脉血。使用全自动生化分析仪检测FPG、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2hPG)、三酰甘油(triglyceride,TG)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)。采用色谱柱法检测HbA1c,使用动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring system,CGMS)检测患者平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions,MAGE)。使用免疫放射法检测患者空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)。使用酶联免疫吸附法检测患者血清成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein-tyrosine phosphatase-1B,PTP1B)。

1.4 观察指标

比较3组患者治疗前及治疗10周后形态指标(体质量和BMI)、糖脂代谢指标(FPG、2hPG、MAGE、HbA1c及TG)、胰岛功能指标[β细胞功能指数(homeostasis model assessment ofβ-cell function,HOMA-β)、胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)]、血清生化指标(FGF21、PTP1B、ALT、AST)及血压[舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、收缩压(systolic blood pressure,SBP)],记录3组患者用药后不良反应的发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 形态指标的比较

在治疗过程中,A组有1例患者自愿退出,1例转院,剩余有效病例38例;B组有2例转院,1例失访,剩余有效病例37例;C组有1例失访,1例转院,1例反复出现低血糖而自愿退出,剩余有效病例37例。最终共有112例患者完成研究。

治疗后,A组患者的体质量、腰围和BMI均显著低于治疗前(均P<0.05),且显著低于B、C组(均P<0.05)。B、C组与治疗前相比,差异无统计学意义(均P>0.05)。结果见表2。

表2 3组患者治疗前及治疗10周后形态指标的比较

2.2 糖脂代谢指标的比较

治疗后,3组患者FPG、2hPG、MAGE、HbA1c和TG的水平均显著下降(均P<0.05),FPG、2hPG、MAGE和HbA1c组间比较,差异无统计学意义(均P>0.05);A组患者TG的水平显著低于C组(P<0.05),B组与A、C组比较差异无统计学意义(均P>0.05)。结果见表3。

表3 3组患者治疗前及治疗10周后糖脂代谢指标的比较

2.3 胰岛功能指标的比较

治疗后,3组患者HOMA-β的水平均较治疗前显著上升(P<0.05),且A、B组均显著高于C组(P<0.05),但A、B组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,A、B组的HOMA-IR较治疗前显著下降(P<0.05),且均显著低于C组(P<0.05),但A、B组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表4。

表4 3组患者治疗前及治疗10周后胰岛功能指标的比较

2.4 血清生化指标的比较

治疗后,3组患者FGF21、PTP1B的水平显著低于治疗前(均P<0.05),ALT、AST水平与治疗前比较差异无统计学意义(均P>0.05);其中,A组PTP1B水平显著低于B、C组(P<0.05),其余指标组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。结果见表5。

表5 3组患者治疗前及治疗10周后血清生化指标水平的比较

2.5 血压的比较

治疗后,A组患者的SBP显著低于治疗前(P<0.05),且显著低于B、C组(P<0.05),B、C组与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。3组患者治疗后的DBP与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表6。

表6 3组患者治疗前及治疗10周后血压的比较

2.6 不良反应发生情况的比较

A组患者消化不良的发生率显著高于B、C组(P<0.05);C组患者轻度低血糖的发生率显著高于A、B组(P<0.05);3组其他不良反应发生率比较差异无统计学意义(均P>0.05)。结果见表7。

表7 3组患者用药后不良反应情况的比较

3 讨论

本研究结果显示,使用利拉鲁肽、沙格列汀与甘精胰岛素3种药物分别联合二甲双胍治疗后,可以控制血糖控制不佳T2DM患者的血糖水平。使用利拉鲁肽治疗后,A组患者身体形态指标、血脂代谢情况及胰岛素抵抗改善情况均优于其他2组。究其原因可能是利拉鲁肽可在人体中提升肠源性激素GLP-1的水平从而改善“肠促胰素效应”,在保护胰岛β细胞的同时提高细胞的增殖效率、修复胰岛功能[5-6]。

GLP-1为肽类激素,由肠道L细胞分泌[7],目前已经发现GLP-1可有效抑制胃肠蠕动、减少胃液分泌和机体对食物的摄入需求[8],且不易导致低血糖,临床使用较为安全[9]。另外,利拉鲁肽作为GLP-1类似物,相较于天然GLP-1具有效果持续时间长、不易被DPP-Ⅳ蛋白酶降解以及能够降低体内多余脂肪囤积的优点[10-11],与GLP-1可以增强患者自身对胰岛素的敏感程度,下调内脏脂肪素水平有关[12],但在使用前期患者可能会出现胃肠道不适等不良反应[13],与本研究的结果一致。对于本身存在胃肠问题的患者,选用利拉鲁肽时应谨慎,以免使用后延缓胃排空[14],加重消化系统的负担。

用沙格列汀治疗的B组患者胰岛功能指标的改善情况优于使用甘精胰岛素治疗的C组,且沙格列汀的安全性优于其他2种药物。由于沙格列汀是选择性DPP-Ⅳ抑制剂,故可以间接提高患者体内GLP-1的水平[15],与利拉鲁肽的作用机制相似。但使用沙格列汀后GLP-1的升高程度与使用利拉鲁肽相比较为平缓,因此由其导致的肠道不适、消化不良等不良反应的发生率较低[16]。且沙格列汀为口服用药,患者的依从性更好。目前另有研究发现,由于DPP-Ⅳ为多效酶,故沙格列汀可能会延长神经性激素的作用时间,产生促发免疫反应、血压不稳等不良反应[17-18],但由于本研究纳入的病例数较少,因此未有体现。

甘精胰岛素是治疗糖尿病的常用药,其具有使用方便、长效的优点[19]。本研究中用甘精胰岛素治疗的C组患者虽然血糖调控效果理想,但其在体质量控制、胰岛功能改善方面的效果不及另外2种药物。甘精胰岛素在患者体内形成细小沉淀,从而减缓药物释放的速度,作用时间可达22 h,但在前期若对药物的用量控制不当则可能会导致低血糖的发生[20]。本研究的结果显示,C组患者轻度低血糖的发生率显著高于A、B组,建议医生叮嘱使用此用药方案的患者定期复查,日常做好血糖监测,在专业指导下用药。

综上所述,利拉鲁肽、沙格列汀及甘精胰岛素对血糖控制不佳T2DM患者均有价值,但在具体的药物选择上,还需结合患者的实际情况,选择最佳用药方案。