培正散结通膈汤联合顺铂、平阳霉素、5-氟尿嘧啶化疗方案对中晚期食管癌的疗效

华 毛,刘浩明,张 莉,李国权

1.青海省第五人民医院放疗二病区,西宁 810007;2.青海省第五人民医院肿瘤科,西宁 810007

顺铂、平阳霉素、5-氟尿嘧啶(PPF)联用化疗方案是目前临床治疗食管癌的常用化疗方案,3种药物可通过不同的作用途径发挥抗肿瘤作用,可延缓肿瘤进展,延长患者的生存时间[1]。但其会引起骨髓抑制、胃肠道不适等不良反应,影响患者的生存质量[2]。

食管癌属于中医学中的“噎膈”,化疗攻伐人体正气,加重机体气血两虚、阴阳不和、气滞血瘀[3]。通膈汤出自《圣济总录》,是中医治疗“噎膈”的名方[4],本研究在此方基础上增加扶固正气类中药得到培正散结通膈汤,观察其联合PPF化疗方案治疗中晚期食管癌的疗效及其对肿瘤标志物与免疫指标的影响,旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取青海省第五人民医院收治的120例中晚期食管癌患者,根据治疗方案分为2组,每组60例。对照组男33例,女27例;年龄36～75岁,平均(60.11±7.93) 岁;病理分期:Ⅲ期21例、Ⅳa期27例、Ⅳb期12例。观察组男35例,女25例;年龄34～75岁,平均(59.58±8.32) 岁;病理分期:Ⅲ期18例、Ⅳa期26例、Ⅳb期16例。诊断符合《食管癌规范化诊治指南》[5]中的标准:①吞咽食物时有哽噎感、异物感或吞咽困难;②食管造影和胸部CT检查发现食管癌体征;③纤维食管镜检查刷片细胞学阳性或活检阳性。中医辨证分型符合《中医内科常见病诊治指南》[6]中气阴两虚、瘀血内阻证的标准:①主证为进食呕吐或有哽噎感,胸膈闷痛;②次证为口干咽燥,形体消瘦,大便干结,食欲减退;③舌脉:舌质暗红、有瘀点,苔少有裂纹、脉细或弦细。纳入标准:①符合食管癌的诊断标准,且为中晚期食管鳞状细胞癌(Ⅲ～Ⅳ期);②中医辨证分型为气阴两虚证;③18岁≤年龄≤75岁;④无法手术或不愿接受手术者;⑤卡氏评分≥70分(分值范围0～100分,分数越高,表示体能状态越好),且预计生存期≥6个月;⑥癌胚抗原(carcino embryonic antigen,CEA)升高;⑦临床资料完整。排除标准:①卡氏评分[7]<70分,或预计生存期<6个月;②合并其他部位恶性肿瘤者;③过敏体质者;④合并出血倾向或有造血系统疾病者;⑤合并严重营养不良或精神疾病者;⑥有严重脏器疾病者。2组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

对照组给予单纯PPF化疗方案治疗,静脉注射顺铂(规格为30 mg,齐鲁制药有限公司)30 mg·m-2,第1～3天给药;肌内注射平阳霉素(规格为4 mg,天津太河制药有限公司)6 mg·m-2,第1、3、5和7天给药;静脉注射5-氟尿嘧啶(规格为10 mL∶0.25 g,上海旭东海普药业有限公司)500 mg·m-2,第1～5天给药。21 d为1个化疗周期,连续治疗3个周期。

观察组在化疗的基础上给予培正散结通膈汤治疗。培正散结通膈汤处方:炙黄芪30 g、党参30 g、桑白皮15 g、麻黄6 g、射干10 g、槟榔6 g、草豆蔻6 g、茯苓30 g、山楂30 g、丹参30 g、三七粉(冲服)3 g、半枝莲30 g、冬凌草30 g、代赭石(先煎)15 g、旋覆花(包煎)10 g、陈皮10 g、清半夏10 g和甘草6 g。所有中药饮片均经本院主任中药师鉴定为正品。每日1剂,水煎取汁300 mL,每次150 mL,每日2次,自化疗第1天开始服用,连续治疗3个化疗周期。

1.3 检测方法

于化疗前、化疗3个周期后,用酶联免疫吸附试验检测血中肿瘤指标CEA、糖抗原199(cancer antigen 199,CA199)、鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)以及转化生长因子-β1(transforming growth factorβ1,TGF-β1)、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等的水平。于清晨抽取患者外周静脉血5 mL,室温放置30 min后离心取血清,以3 500 r·min-1离心10 min,用深圳迈瑞RT-96A型酶标仪及南京建成生物工程研究所试剂盒检测上述指标。另取1份外周血样本,用美国贝克曼CytoFLEX型流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞。

不良反应参考《实用内科学》12版[8]中所载WHO抗肿瘤药物不良反应的分度标准,评价骨髓抑制、恶心呕吐、放射性食管炎、神经感觉障碍及注射后发热的发生情况。

1.4 疗效评价标准

治疗周期结束4周后对疗效进行评价[9]。完全缓解(complete remission,CR):经治疗,目标病灶消失达4周及以上。部分缓解(partial remission,PR):经治疗,靶病灶直径之和减小≥30%,或相对增加20%以下,且维持4周及以上。稳定(stable disease,SD):经治疗,靶病灶缩小<30%,或相对增加20%以上,或出现新病灶。进展(progressive disease,PD):未达到上述标准。CR和PR为有效。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组有效为51例,近期治疗总有效率为85.00%,高于对照组的70.00%(P<0.05)。结果见表1。

表1 2组近期疗效的比较 (n=60)

2.2 肿瘤标志物的比较

治疗后,观察组与对照组的CEA、CA199和SCC-Ag的水平均下降,且观察组患者的肿瘤标志物较对照组低(P<0.05)。结果见表2。

表2 2组肿瘤标志物的比较

2.3 TGF-β1、IGF-1和VEGF水平的比较

治疗后,观察组和对照组TGF-β1、IGF-1和VEGF的水平均下降,观察组TGF-β1、IGF-1和VEGF的水平较对照组低(P<0.05)。结果见表3。

表3 2组TGF-β1、IGF-1和VEGF水平的比较

2.4 免疫指标的比较

治疗后,对照组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK细胞均减少,观察组CD4+/CD8+和NK细胞均增加,CD3+、CD4+与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组的免疫指标整体优于对照组(P<0.05)。结果见表4。

表4 2组免疫指标的比较

2.5 不良反应发生情况的比较

观察组骨髓抑制和放射性食管炎的发生率分别为23.33%、53.33%,低于对照组;观察组恶心呕吐、神经感觉障碍和注射后发热的发生率分别为15.00%、11.67%、21.67%,与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表5。

表5 2组不良反应发生情况的比较 (n=60)

3 讨论

正气亏虚、毒瘀内阻是食管癌的基本病机。七情内伤、年老体虚、饮食不节等造成脾伤气结、水液失运、痰浊内生。痰与气相搏结,使肝气抑郁、津行不畅、瘀血内停,痰浊、瘀血与气滞交阻于食道,日久出现噎膈。《济生方·噎膈》中记录了本病的临床症状特点:“其为病也,令人胸膈痞闷,呃逆噎塞,妨碍饮食”[10]。中医认为,化疗属于“攻法”,以毒攻毒,在消灭癌细胞的同时也会耗气伤阴,攻伐人体正气。因此在化疗期间辅以扶正固本的中药调理有助于改善患者的预后[11]。

培正散结通膈汤以炙黄芪、党参共为君药,炙黄芪功擅益气固表、升阳举陷,党参益气养阴、扶正固本。桑白皮泻肺平喘、行水消肿;麻黄宣肺平喘、利水消肿;射干清热解毒、消痰利咽,三药共为臣药,增强消痰利水之功。佐以槟榔行气消积、利水除湿;草豆蔻燥湿行气、温中止呕;茯苓健脾渗湿、宁心安神;山楂活血散瘀、消食化积;丹参凉血祛瘀、消痈止痛;三七粉活血祛瘀、消肿定痛;半枝莲清热解毒、活血祛瘀;冬凌草活血止痛、清热解毒;代赭石凉血止血、重镇潜阳;旋覆花行水消痰、降气止呕;陈皮利水消滞、理气和中;清半夏燥湿化痰、消痞散结。甘草和中缓急,为使药。诸药联合,既能活血化瘀、散结消痰,又能培本扶正、益气生津,从而达到消噎通膈的目的[12-14]。

本研究的结果显示,用培正散结通膈汤联合PPF化疗方案治疗中晚期食管癌的近期疗效更好。CEA、CA199、SCC-Ag均是临床常用的血清肿瘤标志物,其水平可在一定程度上反映肿瘤细胞的复制活性[15]。本研究通过检测血清肿瘤标志物发现,培正散结通膈汤联合PPF化疗方案治疗中晚期食管癌可更好地降低肿瘤标志物的水平,抑制肿瘤细胞的复制。这是由于培正散结通膈汤中的黄芪、党参所含的多糖类成分具有增强机体免疫力、抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤的作用。半枝莲、冬凌草等清热解毒类中药具有抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗病原微生物、改善微循环的作用,有助于控制肿瘤病情。旋覆花提取物可抗病原微生物、抗肿瘤,并能提高食管平滑肌张力从而抑制食管反流、呕吐。代赭石的主要成分为赤铁矿,具有促进消化、升高白细胞的作用。清半夏的提取物能够激活迷走神经,具有镇咳、祛痰、止吐的作用[16-18]。

TGF-β1参与细胞周期的调节以及细胞的生长、分化、凋亡过程,肿瘤细胞可分泌TGF-β1,形成有利于肿瘤细胞生长的微环境[19]。高水平的IGF-1可促进肿瘤细胞的生长,加速肿瘤细胞的有丝分裂[20]。VEGF参与肿瘤新生血管的形成,为肿瘤的远处转移创造有利条件[21]。本研究通过检测上述肿瘤相关因子的水平,发现培正散结通膈汤联合PPF化疗方案治疗中晚期食管癌近期疗效好,可能通过降低肿瘤相关因子TGF-β1、IGF-1、VEGF的表达水平从而发挥抗肿瘤作用。

研究发现,机体免疫功能影响肿瘤的生长,而肿瘤也会影响宿主的免疫功能。CD3+、CD4+、CD8+均是重要的免疫细胞,CD4+/CD8+偏低表明机体免疫功能低下[22]。NK细胞是具有高度细胞毒作用的淋巴样细胞,可抑制肿瘤的生长[23]。本研究通过检测上述细胞的水平,发现培正散结通膈汤联合PPF化疗方案治疗中晚期食管癌有助于提高患者的免疫功能,这与培正散结通膈汤中黄芪、党参等补益类中药的免疫调节作用有关。

本研究通过对比2组患者化疗期间不良反应的发生情况发现,培正散结通膈汤联合PPF化疗方案治疗中晚期食管癌可降低患者发生骨髓抑制、放射性食管炎的风险,安全性较好。

综上所述,培正散结通膈汤联合PPF化疗方案治疗中晚期食管癌近期疗效好,可降低肿瘤标志物及相关因子的表达水平,提高患者的免疫功能,且安全性好。