脐带血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在妊娠期糖尿病患者发生新生儿脑损伤中的诊断价值

何雨婷,洪小丹,陈芝逸

复旦大学附属妇产科医院产科,上海 200090

妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期出现糖代谢异常,其发病是由于妊娠期母体的胰岛素储备出现相对不足,无法满足妊娠晚期的需求,最终导致血糖升高[1]。GDM常常会造成新生儿多种合并症,如红细胞增多症、巨大儿、发育异常和呼吸窘迫综合征,尤其对儿童神经系统的影响较大,甚至一直影响到成年[2]。如何发现早期血清学指标对脑部损伤具有预测作用,为临床医生提供指导,并采取针对性的治疗措施,对于改善新生儿预后具有重要意义。目前,关于GDM对脑损伤的血清学指标研究仍较少。胰岛素抵抗是GDM发病的重要机制,过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是一类具有调节脂肪代谢的重要细胞因子,可减轻机体胰岛素抵抗,对糖尿病的发生和发展具有重要作用[3];胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)和脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白4(FABP4)水平升高与胰岛素抵抗具有密切关系[4-5]。本研究通过检测脐带血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平,观察其在GDM患者发生新生儿脑损伤中的诊断价值,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年1月至2022年12月在本院诊治的493例GDM患者作为GDM组,年龄22～38岁,平均(28.46±3.24)岁;孕次1～4次,平均(2.17±0.53)次;孕前平均体质量指数(BMI)为(20.18±1.41)kg/m2。另选取同期本院75例正常妊娠者作为对照组,年龄22～36岁,平均(29.09±3.48)岁;孕次1～3次,平均(2.20±0.62)次;孕前平均BMI为(20.24±1.36)kg/m2。两组年龄、孕次和孕前BMI等一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准:GDM符合《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》[6];单胎妊娠。排除标准:孕前有糖尿病;多胎妊娠;孕妇具有肝炎、结核和肺炎等急慢性感染;肿瘤和免疫性疾病;胎儿发育不良;胎儿具有先天性或者遗传性疾病;胎儿宫内窘迫、围生期窒息和宫内感染。所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。本研究经本院伦理委员会审核通过。

1.2方法

1.2.1标本留取和检测方法 新生儿娩出后断脐时,取脐静脉血5 mL放置在无抗凝剂的试管中,将全血中分离出的血清放置在1.5 mL的Eppendorf管中,在4 ℃的条件下以3 000 r/min离心10 min,然后以12 000 r/min离心15 min,清除细胞沉积物后,放置在-80 ℃冰箱中保存待检。采用全自动生化分析仪(OTA-400型,沈阳万泰医疗设备有限责任公司)检测糖化血红蛋白(HbA1c)和血糖(BG)水平。采用酶联免疫吸附试验检测PPARγ、IGF-1R和FABP4水平。

1.2.2新生儿神经行为测定 GDM组新生儿于出生后第3天由本院儿童保健医生进行评价,根据新生儿神经行为测定的主动肌张力(4项)、被动肌张力(4项)、行为能力(6项)、一般反应(3项)和原始反射(3项)5个项目进行测试,每个项目按照3个分度分别计0、1和2分,总分40分。将分数≤35分的35例GDM患者作为GDM合并脑损伤组,其余458例作为GDM非脑损伤组。

1.3观察指标 观察GDM组和对照组脐带血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平,并分析GDM发生脑损伤的单因素和多因素,以及血清PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者发生脑损伤中的诊断价值。

2 结 果

2.1GDM组和对照组脐带血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平比较 GDM组脐带血PPARγ水平明显低于对照组,而脐带血IGF-1R和FABP4水平均明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 GDM组和对照组脐带血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平比较

2.2GDM合并脑损伤组和GDM非脑损伤组各项临床指标比较 GDM合并脑损伤组脐带血BG、IGF-1R和FABP4水平均明显高于GDM非脑损伤组,脐带血PPARγ水平明显低于GDM非脑损伤组,差异均有统计学意义(P<0.05);GDM合并脑损伤组和GDM非脑损伤组年龄、孕前BMI、孕次、产妇类型、分娩方式、新生儿性别、新生儿出生体质量和HbA1c水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 GDM合并脑损伤组和GDM非脑损伤组各项临床指标比较或n(%)]

2.3GDM患者发生新生儿脑损伤的多因素Logistic回归分析 将单因素分析差异有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析,结果显示,脐带血BG、IGF-1R和FABP4水平升高是GDM患者发生新生儿脑损伤的危险因素(P<0.05);PPARγ水平升高是GDM患者发生新生儿脑损伤的保护因素(P<0.05)。见表3。

表3 GDM患者发生新生儿脑损伤的多因素Logistic回归分析

2.4脐带血BG、PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者发生新生儿脑损伤中的诊断价值 脐带血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者发生新生儿脑损伤中的诊断效能明显高于BG,根据GDM患者是否发生新生儿脑损伤进行多因素Logistic回归分析得方程Y=-14.93×XPPARγ+4.18×XIGF-1R+0.23×XFABP4-3.82为联合检测指标,其灵敏度为94.3%,特异度为88.9%,AUC为0.972,明显高于PPARγ(Z=3.819,P<0.001)、IGF-1R(Z=3.319,P=0.001)和FABP4(Z=3.300,P=0.001)单项检测,而3项指标之间的AUC比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4、图1。

图1 脐带血BG、PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM发生新生儿脑损伤中的ROC曲线

表4 脐带血BG、PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者发生新生儿脑损伤中的诊断效能

3 讨 论

GDM患者由于糖代谢异常导致围生期母婴并发症发生,如胎儿或新生儿出现各种发育问题及先天性畸形等。GDM患者由于体内出现高血糖和高胰岛素血症,导致胎儿代谢率增加,进一步加重宫内缺氧,最终导致新生儿脑损伤发生[7]。本研究结果显示,GDM合并脑损伤组脐带血BG、IGF-1R和FABP4水平均明显高于GDM非脑损伤组,脐带血PPARγ水平明显低于GDM非脑损伤组,差异均有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,脐带血BG、IGF-1R和FABP4水平升高是GDM患者发生新生儿脑损伤的危险因素(P<0.05)。由于孕妇血糖控制程度及胎儿在宫内缺氧程度不同,导致胎儿出现不同脑损伤并且延续至新生儿出生,可能与高血糖环境直接对脑组织产生毒性作用或者葡萄糖糖基化代谢产物作用于脑组织[8-9],对神经元细胞产生毒性作用有关。

本研究结果显示,GDM组脐带血PPARγ水平明显低于对照组,并且GDM合并脑损伤组脐带血PPARγ水平明显低于GDM非脑损伤组,多因素Logistic回归分析结果显示,脐带血PPARγ水平升高是GDM患者发生新生儿脑损伤的保护因素(P<0.05),说明PPARγ水平降低是导致GDM患者发生新生儿脑损伤的重要原因。PPARγ作为核受体因子,受多种配体的调控,对糖脂代谢具有调控作用,增强机体胰岛素的敏感性,调节能量平衡,能够延缓心血管并发症发生[10-11]。有研究证实,PPARγ的基因突变或者功能缺失可导致胰岛素抵抗,从而导致早期2型糖尿病发生[12]。GDM患者体内BG水平升高,引起机体内环境受到影响,抑制PPARγ表达,导致FABP4水平升高,从而影响胎盘脂肪酸转运,引起胎儿脂肪水平升高[13]。本研究结果显示,血清PPARγ最佳截断值为0.75 ng/L时,对GDM患者发生新生儿脑损伤的灵敏度为82.9%,特异度为82.3%,AUC为0.896,说明血清PPARγ水平是GDM患者发生新生儿脑损伤的重要指标。

本研究结果显示,GDM组脐带血IGF-1R水平明显高于对照组,并且GDM合并脑损伤组脐带血IGF-1R水平明显高于GDM非脑损伤组,多因素Logistic回归分析结果显示,血清IGF-1R水平升高是GDM患者发生新生儿脑损伤的危险因素(P<0.05),与文献[14]报道结果一致。说明IGF-1R与GDM疾病的发生和发展具有密切关系,并且血清IGF-1R水平是脑损伤的重要指标。现已知IGF-1与IGF-1R结合后,能够促进胎盘生长和调节胎盘功能,促进胎儿的生长发育,其机制可能与促进细胞的分化和分裂有关,对细胞的凋亡具有抑制作用,对胎盘的转运和代谢具有明显调节作用[15]。有研究显示,IGF-1基因的缺失或者功能降低,能够影响胎儿的体质量和宫内发育迟缓,可能与胎盘的IGF-1R水平减少有关[16]。同时,IGF-1R能够激活细胞内的络氨酸激酶磷酸化,激活相应的信号通路,是引起胰岛素抵抗和糖尿病的重要蛋白[17]。本研究还发现,血清IGF-1R最佳截断值为1.54 μg/L时,对GDM患者发生新生儿脑损伤的灵敏度为74.3%,特异度为82.3%,AUC为0.851,说明脐带血IGF-1R水平在GDM患者发生新生儿脑损伤中具有较高的诊断效能。

本研究结果显示,GDM组脐带血FABP4水平明显高于对照组,并且GDM合并脑损伤组脐带血FABP4水平明显高于GDM非脑损伤组,多因素Logistic回归分析结果显示,血清FABP4水平升高是GDM患者发生新生儿脑损伤的危险因素(P<0.05),说明脐带血FABP4水平与GDM的发生和发展,以及发生脑损伤具有联系。FABP4在介导细胞内脂肪酸运输中具有重要作用,其在脂肪细胞中大量表达,并受IGF-1R和PPARγ水平的调节[18]。FABP4通过脂肪的分解,调节脂肪酸的摄取和炎症反应,对胰岛素具有损害作用,通过调节肝脏糖异生,抑制脂肪细胞吸收、促进保守游离脂肪酸的能力,导致异位脂质沉积,是引起胰岛素抵抗和GDM的关键因素[19]。本研究发现,脐带血FABP4最佳截断值为26.70 pg/mL时,对GDM患者发生新生儿脑损伤的灵敏度为82.9%,特异度74.2%,AUC为0.844,说明脐带血FABP4水平在GDM患者发生新生儿脑损伤中具有较高的诊断效能。本研究结果显示,联合检测PPARγ、IGF-1R和FABP4在GDM患者发生新生儿脑损伤中具有更高的诊断效能,其灵敏度为94.3%,特异度为88.9%,AUC为0.972,明显高于3项指标单项检测,说明3项指标具有某种联系。有研究证实,FABP4、IGF-1R与PPARγ之间可能通过负反馈回路[20],在代谢中调节起相反作用。

综上所述,脐带血PPARγ、IGF-1R和FABP4水平在GDM患者发生新生儿脑损伤中具有重要参考价值,3项指标联合检测诊断效能优于单项检测。